以华法林为首的维生素 K 拮抗剂（VKAs）是临床常用预防和治疗血栓性疾病的药物。尽管新型口服抗凝药（NOACs）的使用正在增加，VKAs 在老年人、肥胖、严重慢性肝肾功能异常或心脏瓣膜病患者以及长期使用 VKAs 且无不良事件的患者中仍是首选药物。
VKAs 抑制维生素 K 环氧化物还原酶 C1（VKORC1），从而抑制维生素 K 的再循环。维生素 K 为肝细胞中维生素 K 依赖性蛋白——凝血因子 II、VII、IX 和 X γ-羧化所必需，不能结合活化的血小板使得维生素 K 依赖性凝血因子功能受损。
维生素 K 循环和 VKAs 的抗凝作用：FII、FVII、FIX 和 FX 在其谷氨酸残基通过 γ-谷氨酰羧化酶将还原的维生素 K 转化为维生素 K 环氧化物后，获得完全的促凝活性。维生素 K 环氧化物通过维生素 K 环氧化物还原酶再循环，使其可重复使用。VKAs 抑制维生素 K 环氧化物还原酶，阻断上述步骤
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鉴于肝脏合成凝血酶原的半衰期长达 60 h，启动 VKA 治疗后至少 5 天方能达到稳定的抗凝状态。
患者对 VKAs 的反应具有高度变异性，取决于剂量、遗传、饮食、联合用药、合并症、肝脏合成能力，也可能取决于肠道中的微生物组成。VKAs 治疗期间的抗凝强度与出血或血栓并发症密切相关，密切监测 VKAs 的抗凝作用至关重要。凝血酶原时间（PT）对 4 种维生素 K 依赖性促凝血因子中的 3 种（FII、FVII 和 FX）减少有反应，因此 PT 是衡量 VKAs 抗凝效应的主要指标。国际标准化比值（INR）=（患者的 PT/标准 PT）ISI注：ISI 反映了与世界卫生组织的主要国际参考制剂相比，给定促凝血酶原激酶对维生素 K 依赖性凝血因子减少的反应性，反应性越强，ISI 值越低。服用 VKAs 期间将 INR 控制在 2～3 时，大出血和症状性血栓栓塞复合结局的发生率最低，这一目标适用于大多数适应证，包括卒中和静脉血栓栓塞的预防；机械二尖瓣、机械主动脉瓣联合其他风险因素等患者需要更大的抗凝剂量，可根据血栓形成风险将 INR 目标设为 2.5～4。与未接受抗凝治疗的人群相比，即使 INR 处于治疗范围，出血风险已经增加。当 INR 升高至 4.5 以上，出血风险呈指数级增加。VKAs 对维生素 K 代谢途径的抑制本质上是不可逆的。停止摄入 VKAs，综合药物的半衰期、肝脏合成凝血因子的能力以及患者的维生素 K 摄入和储备，抗凝作用逐渐减弱。对于 INR ≤ 5 的无症状患者，停用 VKAs 即可在 24～48 小时内将 INR 降至治疗范围，但对于年龄较大、心衰、癌症、VKAs 维持剂量较低或长效 VKAs 的患者，可能需更长时间。在 INR > 5 的患者中，补充维生素 K₁ 能使 INR 下降更快。根据临床情况，维生素 K₁ 可以口服、肌注或静脉给药：口服维生素 K₁ 6 小时开始起效，24 小时内 INR 不会完全恢复。为避免 INR 过度校正，建议维生素 K₁ 的剂量为 1～2.5 mg，最大不超过 5 mg。
与口服给药相比，维生素 K₁ 静脉给药使 INR 的反应时间缩短约 4 小时，但 24 小时后的 INR 水平相似。
INR 超过治疗范围的非出血患者的 VKA 逆转策略VKAs 相关大出血的年发生率约为 1%～3%，病死率约为 11%。因此，有效的出血管理对接受 VKAs 的患者至关重要。一项随机临床试验证明了凝血酶原复合物浓缩物（PCC）与新鲜冷冻血浆相比在 1 h 内使凝血正常化的优效性（55% vs. 10%；P < 0.0001）。PCC 联合维生素 K 在 6 h 内维持正常化凝血中所起的作用已明确，由于前者快速止血的效果，国际指南推荐使用 PCC 而非新鲜冷冻血浆。为了完全纠正 VKA 的抗凝作用，所有指南均建议基于入院时的 INR 给予 PCC（≥ 20 IU/kg 因子 IX 当量）联合至少 5 mg 维生素 K，以迅速达到 INR ≤ 1.5 并在 6 h 内恢复正常的凝血功能。
* 剂量基于体重（≤ 100 kg），对于体重超过 100 kg 的患者，不应超过该最大单次给药剂量；kg（bw），公斤体重在无法床旁 INR 监测的情况下，等待入院 INR 的检查结果将导致失血和凝血因子消耗增加。因此，一些研究比较了固定剂量 PCC 和根据入院 INR 调整剂量 PCC 的疗效（使 INR 降至 1.5 以下），发现 25 IU/kg PCC 静脉推注给药可有效实现 INR ≤ 1.5。为了节省时间，有指南建议在诊断出严重出血后立即给予单次概率剂量 25 IU/kg PCC + 10 mg 维生素 K。必须在输注后 30 min 和 6 h 复测 INR，以评价纠正治疗的疗效并进行必要的调整。尽管新型口服抗凝剂时代已来临，VKAs 仍然是全球范围内最常用的抗血栓药物。密切监测抗凝强度和 VKAs 逆转的管理策略将提高治疗的安全性。应根据 INR 和出血情况选择逆转 VKAs 效应的方案：超过 INR 治疗范围的无症状或轻度患者可能仅需停用 VKAs；伴严重出血患者需要通过输注四因子 PCC 快速纠正凝血功能障碍。策划 | 静姝
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参考文献：
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