脂肪肉瘤的分型、诊断和治疗进展
文章来源：廖军义1 刘建湘 2 徐伟1 陈虹1 陈诚 1 程强1 梁熙 1 黄伟1*
1 重庆医科大学附属第一医院骨科，400016，重庆
2 华中科技大学附属协和医院骨科医院，430022，湖北武汉
脂肪肉瘤(Adipocytic Sarcoma, Liposarcoma，LPS)是起源于间充质干细胞有向脂肪组织分化倾向的恶性肿瘤。脂肪肉瘤是最常见的软组织恶性肿瘤之一，约占软组织肉瘤的15%；在四肢的软组织肉瘤中占24%，在腹膜后软组织肉瘤占45%[1-3]。
根据脂肪肉瘤的组织形态学，可分为非典型的脂肪肉瘤(Atypical lipomatous tumor，ALT)或高分化的脂肪肉瘤(Well-differentiated LPS，WDLPS)、去分化的脂肪肉瘤(Dedifferentiated LPS，DDLPS)、黏液型脂肪肉瘤(Myxoid LPS，MLPS)和多形性的脂肪肉瘤(Pleomorphic LPS，PLS)(小圆细胞脂肪肉瘤在2013版WHO软组织肿瘤分型被归为高级别粘液型脂肪肉瘤)[1,2,4,5]。
脂肪肉瘤可发生于全身的任何部位，主要可分为腹膜后脂肪肉瘤和四肢脂肪肉瘤，本文重点介绍四肢脂肪肉瘤的分型、影像学诊断和治疗进展。
高分化的脂肪肉瘤(WDLPS)：影像学上主要表现为以脂肪密度或信号为主的肿块，其内可见分隔，边界通常较清晰，增强后仅见分隔或边缘轻微强化，因其分化较好，所以肿块内脂肪成分一般大于75%，运用抑脂技术可见脂肪信号被明显抑制[6-8]。
去分化的脂肪肉瘤(DDLPS)：以实性肿块为主，含有或多或少的脂肪信号，肿瘤内脂肪成分约占25-50%，因去分化的脂肪肉瘤可含有多种成分，根据其去分化的程度，在影像学检查中可发现纤维结构，肌肉成分，骨或软骨成分等[6-10]。
黏液型脂肪肉瘤(MLPS)：粘液性脂肪肉瘤以囊性为主，内含较大量的粘液成分，信号介于水与软组织之间，含少量的脂肪密度或信号影，增强后表现为网状或絮状轻度强化。其内以粘液为主，脂肪含量约占10-25%[6,8,11,12]。
多形性的脂肪肉瘤(PLS)：多形性脂肪肉瘤较罕见，约占脂肪肉瘤的5-10%。影像学表现为不均质的软组织肿块影，其内可见坏死，增强后显示为不均匀强化。因其可能含有多种成分，恶性程度较高，因此难以通过CT或MRI确诊，需要通过病理检查以明确[6,11-14]。
脂肪肉瘤属于异质性肿瘤，根据其组织病理学特点主要分为4种类型，即高分化的脂肪肉瘤(WDLPS)、去分化的脂肪肉瘤(DDLPS)、黏液型脂肪肉瘤(MLPS)和多形性的脂肪肉瘤(PLS)，其临床病理学特点总结如下[5,13]：
高分化的脂肪肉瘤(WDLPS)与去分化的脂肪肉瘤(DDLPS)
WDLPS和DDLPS是最常见的脂肪肉瘤组织病理学类型，两者共占脂肪肉瘤的40-45%，可发生于任何年龄段，最常见于老年人[2,5,13]。
WDLPS和DDLPS的发生与12号染色体长臂1区3带到1区5带区域的致癌基因高表达有关，包括MDM2,CDK4,HMGIC,SAS，GLI,DDIT3等[15]。尤其是CKD4的高表达与DDLPS不良预后有显著的相关性。从组织病理学上，WHO将WDLPS分为三种亚型，分别为成脂肪型，硬化型和炎症型，但从临床和预后来讲三种类型并无明显差异[13]。
WDLPS的远处转移几率较小，但其是具有局部侵袭性的间充质干细胞来源的肿瘤，若手术切除不彻底，具有复发倾向。DDLPS具有较强的肺转移的倾向，约10-15%，局部复发率也较高。另外，25-40%的WDLPS有向DDLPS转化的倾向[10,13]。
黏液型脂肪肉瘤(MLPS)
MPLS约占所有脂肪肉瘤的30%，占所有软组织肿瘤的10%左右，常出现在下肢[2,5,13]。虽然MPLS多出现在50-65岁的人群中，但是儿童和青少年的脂肪肉瘤的主要病理学类型[5,16]。
在显微镜下可以看到粘液样基质中存在纺锤样或椭圆形的细胞有机排列，有印戒样或脂肪母细胞嵌插其中，同时可以看到丛状的血管。研究表明，若MPLS中圆细胞的比例大于5%具有较高的远处转移几率，同时圆细胞的转化与临床预后不良有较大的相关性。与这一观点相似，MPLS 5年总体生存率在少圆细胞的病理学类型中约为90%，而在富圆细胞的病理学类型中仅有50%左右[1,5,17,18]。
从临床特点来讲，MLPS常发生于四肢深部软组织中，最常见于大腿，少见于腹膜后和腹部。MPLS的局部复发较常见，即使采取了手术等治疗措施，约40%的患者有局部复发的可能性；约10-20%的患者会发生远处转移[19,20]。MPLS有骨转移的倾向，约17%，肺转移率为14%。从治疗上讲，MLPS较其它类型的脂肪肉瘤对细胞毒性的化疗药物有较高的敏感性[18-21]。
多形性的脂肪肉瘤(PLS)
PLS在脂肪肉瘤中发生率最低，约占5%，最常发生于55-65岁的患者。从形态上讲，其病理学特征为在高级别的肉瘤中发现不同数量的多形性的脂肪母细胞。另外还有一种上皮样变异的LPS，表现为在PLS中发现上皮膜抗原(26%)和角抗原(21%)阳性[5,22,23]。
PLS来源于深部软组织，最常见于躯干，很少累计四肢。PLS预后较差，具有很高的局部复发率，远处转移率高达30-35%，常转移到肺、骨、脑。虽然PLS很少发生于皮肤和皮下，但是是皮肤和皮下发生的脂肪肉瘤最常见的类型；皮肤和皮下的PLS较深部软组织的PLS预后较好，局部复发率约17%，且很少发生远处转移[23-25]。
PLS是所有类型脂肪肉瘤中发生率最低而预后最差的类型，主要依靠组织病理学诊断，几乎对目前所有的治疗方法都不敏感[23,26]。
外科手术
脂肪肉瘤的治疗目的是尽可能控制肿瘤，减轻肿瘤所导致的不健全状态，最终提高生存率和生活质量。类似于其他的软组织肿瘤，脂肪肉瘤，尤其是四肢局部的脂肪肉瘤，最主要的治疗方法是局部彻底切除[4,7,16,27-29]。因此，专业团队的诊断和治疗对于脂肪肉瘤的远期疗效和减少局部复发至关重要。当然，当出现肿瘤侵袭范围较大或肿瘤复发无法保证在不影响功能的前体下不能保证切缘阴性时，截肢也是必要的选择[7,16,19,27-30]。
早在1980年便有学者通过随机对照研究发现截肢与在保证切缘阴性前提下的局部切除对患者预后并无显著影响，因此，对于四肢的脂肪肉瘤目前较为公认的是在保证切缘阴性的前体下尽可能的保留患者的功能[4]。随后的回顾性研究也证实这一手术策略的可行性。当然，也有学者发现局部切除患者复发的可能性，并通过回顾性研究发现局部复发与切缘的距离有一定的相关性，也就是说在手术过程中无法确定切缘阴性的患者，或者肿瘤边界不清楚的患者具有较高的局部复发率[30-32]。然而，也有学者质疑这一观点。印度[28]有学者对900例软组织肉瘤的分析发现，切缘阳性并不是预后不良的独立危险因素，但对于局部复发的患者保证切缘阴性似乎更为重要，因为局部复发的患者多数情况下在手术时局部处理较为困难，无法分清边界，难以保证切缘阴性，这就提示局部复发可能与患者的病理类型或肿瘤的生物学特性相关[19,28]。
值得庆幸的是，虽然四肢的脂肪肉瘤在局部表现为侵袭性生长，但是相对于腹膜后脂肪肉瘤来说，四肢脂肪肉瘤发生远处转移几率相对较低，但是目前仍然缺少相应的研究证实四肢脂肪肉瘤手术治疗的标准术式[1,5,7,18]。
放射治疗
与其他的软组织一样，放射治疗可以在脂肪肉瘤的术前或/和术后进行，从而更好控制肿瘤复发和改良临床预后。目前虽然没有随机对照研究证实脂肪肉瘤的病理类型放射治疗的差异性，但是临床观察发现，DDLPS和MLPS对放射治疗更为敏感[29,33,34]。
对于四肢的脂肪肉瘤，尤其是针对恶性程度较高，复发风险较高或者手术后发现切缘阳性的患者，放射治疗可以降低局部复发率，更大限度的保留患肢的功能。对于术前或术后进行放疗的时机选择，也有研究发现，两者在局部复发率和预后方面并无显著差异，尽管放射治疗有可能导致切口愈合不良或延迟愈合等情况发生。同时，也有研究发现，术前的放疗的患者发生切口并发症的几率更高[5,30-32,35]。
总体来讲，目前仍然缺乏多中心的随机对照研究来证实脂肪肉瘤放疗的具体形式和疗程从而达到最佳的治疗效果，因此标准的放疗方案仍然需要进一步研究。
化疗
总体来讲，化疗对于脂肪肉瘤的疗效尚不明确，但对于有转移或复发的患者来讲，化学治疗可能是改善预后或延长生存期的必要选择[5,36]。有研究发现，虽然辅助化疗可以延长患者无瘤生存的时间，但是对于改善患者预后，延长患者总体生存率并无明显效果[5,36]。
新型的抗肿瘤药物如曲贝替定(Trabectedin)或分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂、MDM2拮抗剂CKD4拮抗剂等在脂肪肉瘤治疗中也起着越来越大的作用[5,37,38]。
综上所述，四肢脂肪肉瘤的发病率较腹膜后脂肪肉瘤的发生率较低，预后相对较好，对传统的化疗药物不敏感，目前主要采用以手术为主的综合治疗，根据其病理分型制定个体化的治疗方案如手术联合放疗或靶向治疗等对于改善预后有一定的帮助。
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