药价大降，TAF能否回归到恩替卡韦或者替诺福韦上？

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对于需要进行抗病毒治疗的乙肝患者，尤其是之前已经用TAF抗乙肝病毒患者，后续应该如何选择药物呢？

一

TAF对比其他一线抗乙肝病毒药物有什么优势？

在2015年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》中，恩替卡韦、替诺福韦以及丙酚替诺福韦（TAF）是初始治疗患者的优选药物，是慢乙肝抗病毒治疗的一线药物。其他的抗病毒药物如拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定因抗病毒效果较弱、耐药变异风险高、副作用大等缺点，现已不推荐需要进行抗乙肝病毒患者使用^[1]。

抗病毒效果：替诺福韦、恩替卡韦、TAF长期治疗抗病毒效果相仿。各大指南推荐的一线抗病毒药物就是恩替卡韦和替诺福韦，它们具有强效和低耐药的共同特点，在相同疗程下其抗病毒效果相近。初治慢乙肝患者中，恩替卡韦治疗5年的累积耐药发生率为1.2%^[2]，替诺福韦中国注册Ⅲ期临床研究结果显示未发现耐药病例^[3]，TAF在中国乙肝患者中的临床Ⅲ期研究数据表明：接受TAF治疗与接受替诺福韦治疗的患者病毒学应答率相当，TAF组的安全性和有效性高于替诺福韦组^[4]。从抗病毒效果，三种药物都是强中更强的选项。但口服核苷（酸）类似物极难彻底清除乙肝病毒，TAF也并不像民间流传是能够治愈乙肝的“神药”。

安全性方面：相比替诺福韦，TAF几乎无肾毒性，有更好的骨骼安全性！对替诺福韦临床Ⅲ期试验纳入患者8年研究结果显示^[5]，患者出现血肌酐较基线升高≥0.5 mg/dL的发生率为2.2%，血磷＜2.0 mg/dL的发生率为1.7%。恩替卡韦对 CHB 患者的肾功能无显著影响。此外，TAF也具有更高的血浆稳定性，确保有效的药物输送到作用部位！更低剂量（25mg）即可达到替诺福韦（300mg）同等药效！

对比替诺福韦、恩替卡韦，TAF在强效抗病毒的基础上兼具很高的安全性，可谓“靶向肝脏不伤肾”。

二

什么情况下考虑使用TAF抗病毒治疗？

目前国内尚未发布使用TAF的专家共识，我们现在看看指南怎么看。欧洲肝脏研究学会（EASL）与美国肝病研究学会（AASLD）目前均推荐LAM耐药患者的挽救治疗使用TAF或替诺福韦^[6][7]。在动物试验中未发现富马酸丙酚替诺福韦(TAF)生殖毒性，HIV感染孕妇临床应用TAF安全性良好，欧洲及中国版说明书中表明"如有必要，可考虑在妊娠期间使用"。

既然“不伤肾”才是TAF的优势所在，我们重点关注已经存在肾脏损害及可能发生肾脏损害的高危患者。

2015年版中国慢性乙型肝炎防治指南在特殊人群抗病毒治疗推荐意见部分，关注了存在肾脏损伤的特殊患者，并提出：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的慢乙肝患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯；对于存在肾脏损伤风险的慢乙肝患者，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗。

如果患者存在肾脏损害或高危风险发生肾脏损害，替诺福韦酯不推荐，且使用恩替卡韦抗病毒效果欠佳，TAF可能是挽救治疗药物。结合目前国内药价的背景，笔者认为如果乙肝患者初治疗时已存在肾功能受损或应用替诺福韦治疗后出现肾功能受损，建议选用或换用恩替卡韦；若后续治疗发现恩替卡韦抑制病毒的效果并不理想，出现病毒载量开始增高（病毒学突破），此时，TAF能够在肾功能损伤不会继续加重的基础上，有效抑制HBV复制。

TAF在存在多重耐药、伴有肾脏损害患者中，可以有效抑制病毒复制、维持其肾功能且无毒副作用，是一个挽救治疗选项。

“妊娠期间可以安全使用”也是TAF另外一特点。因此对于首次进行抗病毒治疗且有生育准备的乙肝患者，可以根据自身经济情况选择替诺福韦或TAF来抗病毒。使用替诺福韦的期间要警惕肾小管损伤和低磷性骨病的发生，需定期检查肾功能、血磷和骨密度。如果患者有生育准备，且存在肾脏损害及其高危风险发生肾脏损害，TAF可能是比较安全的选项。

三

TAF、恩替卡韦或者替诺福韦，如何选择？

对于未曾使用TAF抗病毒患者，TAF并不是一线药物里的第一选项，除非自身经济条件允许（不差钱）。对于需要抗病毒治疗的乙肝患者，兼顾药物效果和药价因素，应该选什么药？笔者认为可以用一下流程图选择。

注：ETV、TDF、TAF分别为恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦，此图为简化流程，忽略众多临床因素，具体抗病毒治疗方案建议在专科医师指导下进行。

对于曾使用TAF抗病毒患者，若是基于肾功能损害（或高风险肾损害）和妊娠安全性使用TAF，建议继续使用TAF治疗。部分病人误解了TAF的神效，未在医生指导下TAF初治或经治患者换为TAF治疗，可结合肾功能情况酌情考虑换为恩替卡韦或替诺福韦。

作者：南方医科大学南方医院 赖嘉翚

参考文献-向上滑动阅览

[1] 王贵强, 王福生, 成军, et al. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(12):1941-1960.

[2] Lok S F. Hepatitis: Long-term therapy of chronic hepatitis B reverses cirrhosis[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2013, 10(4):199-200.

[3] 富马酸替诺福韦二吡呋酯说明书[M]. 葛兰素史克(天津)有限公司.

[4] Buti M, Gane E, Seto W K, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial.[J]. Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2016, 1(3):196-206.

[5] Marcellin P, Gane E, Flisiak R, et al. Long term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable resistance: 8 year results from two phase 3 trials[J]. Hepatology, 2014, 60.

[6] European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(2): 370-398.

[7] Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.

[8] Momper J D, Best B, Wang J, et al. Tenofovir alafenamide pharmacokinetics with and without cobicistat in pregnancy[C]//JOURNAL OF THE INTERNATIONAL AIDS SOCIETY. THE ATRIUM, SOUTHERN GATE, CHICHESTER PO19 8SQ, W SUSSEX, ENGLAND: JOHN WILEY & SONS LTD, 2018, 21: 67-68.

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