几分钟了解日本的免疫治疗

对于一般疾病的临床治疗方法，首先考虑安全性，然后考虑疗效、费用等。在癌症治疗中，由于患者求生的目的更明确，可能选择的顺序不同。对癌症的治疗，更多以最大限度提高患者生存期和生存质量为原则。手术、化疗和放疗是众所周知的癌症3大标准疗法，免疫治疗则被称为癌症的“第四种疗法”。

与传统的标准疗法相比，免疫疗法的临床运用时间虽然不长，但是她从“癌症发生的根本机制”着手，开创了新的治疗方向并取得了众多瞩目的成果，现在越来越受到患者和医学界的关注，特别是PD1的问世，为部分癌症患者带来了新的希望，同时也改变了传统治疗的思路。

13年全球权威杂志《科学Science》杂志将癌症免疫疗法评选为2013年度科学突破之最。

2014年最著名癌症杂志《CANCER》将日本树突细胞研究结果设为封面。

Part.1 人为什么会得癌症？

从癌症的由来说起，人体中约有40~60兆个细胞，每分钟约有1亿个的新老细胞交替。人体在复制新细胞时，部分复制会产生偏差，复制失败的细胞即被认为是“癌细胞”(有的细胞是被病毒感染的)。成人每人每天产生约3,000-5,000个新的“癌细胞”，与此同时，人体的免疫系统会清除掉它们，从而达到平衡，保持机体的正常状态。只有当体内癌细胞的力量超过免疫细胞的力量时，人体才会失去平衡，罹患癌症。癌细胞和免疫系统的斗争大戏，科学上被称为“免疫编辑”（Immuno-editing）。整个过程通常横跨十几年，甚至几十年。

第一步：免疫清除

免疫系统强势，出来一个癌细胞，就干掉一个。

第二步：免疫平衡

"社会动荡"，癌细胞不断冒出，免疫系统很忙，不停地杀，但无法除根。

第三步：免疫逃逸

免疫系统失效，癌细胞逃脱监管，甚至策反免疫系统，助纣为虐。这时才有我们看到的癌症。

其中第二步时间最长。研究发现，癌细胞能和人体免疫系统形成长达数十年的“免疫平衡”。虽然这以前只是假说，但是随着医疗技术的不断发展，现在越来越多事实证明了它的存在。

Part.2 什么是免疫治疗？

免疫治疗就是利用人类的天赐免疫功能治疗癌症的方法，提取患者自体的免疫细胞，经过体外培养使细胞更有活力并且大量繁殖，再回注至患者体内，让强大的免疫细胞与癌细胞斗争。

Part.3 免疫治疗的适应症

除了部分白血病和部分恶性淋巴瘤外，免疫治疗基本适用于所有的癌症，包括晚期癌症和其他难以治疗的癌症。即使是手术、化疗、放疗难以治疗的转移复发癌，通过免疫治疗，也有可能达到癌症病灶缩小，抑制癌症的发展，甚至使癌细胞完全消失的效果。此外，免疫治疗也可以用于术后复发、转移的预防。

免疫细胞治疗可以与手术，化疗，放疗同时组合使用，因使用的是自体免疫细胞，所以副作用更小，可期待的治疗效果更好，还可以缓解化疗带来的副作用，从而最大限度提高癌症患者生存质量。

Part.4 国内免疫治疗的现状

国内的免疫治疗起步晚，还处于临床研究阶段，2016年免疫治疗一度被推到了风口浪尖，很多患者和家属对免疫治疗持怀疑和观望的态度。

国家卫计委近日接受媒体采访时表示：国内的免疫疗法还不成熟，尽管可以使患者总体生存期显著延长、生活质量明显提高，但因还存在着细胞制备质量不齐、特异性不强、个体疗效差异大等问题，还不具备进一步广泛临床应用的条件，但同时卫计委还强调免疫细胞的治疗前景广阔。

Part.5 关于树突细胞

2011年诺贝尔生理学、医学奖得主

树突细胞发现者

—拉尔夫・斯坦曼博士

Dr.Ralph Marvin Steinman是国际著名的免疫学者、细胞生物学家，1973年他与Dr.Zanvil.A.Cohn一起发现了“树突细胞”及其基本机制，并在2011年10月3日被授予了诺贝尔生理学、医学奖。

注：用于免疫治疗的树突细胞来自于自体血液中的单核细胞，在免疫细胞群中承担发现“癌细胞”并传达信息的任务，传达出的信息指令其他免疫细胞攻击“癌细胞”。

其实拉尔夫・斯坦曼博士在2007年被诊断为胰腺癌，利用其研究的树突细胞机制，拉尔夫博士对自己进行了免疫治疗，他继续生存了4年。拉尔夫博士对自己的免疫治疗采用的是体外培养树突细胞后回注的方法。同时期，日本的医疗机构也在采用类似的方法对患者进行免疫治疗。

Part.6 日本的免疫细胞治疗

日本的免疫细胞治疗包括：αβT细胞、γδT细胞、携带长链抗原的DC疫苗（树突细胞疫苗）、NKT细胞、NK细胞等多种治疗方式。其中树突细胞是公认最有效的，也是对实体瘤治疗效果最好的。在实际治疗中，根据每位患者的个体情况，使用一种或多种混合细胞的进行治疗。

体外培养免疫细胞回注的基本原理是，通过起主要作用的树突细胞识别和引导，再利用其他攻击性免疫细胞铲除癌细胞。目前接受回注方式免疫治疗的多为中晚期癌症患者，免疫治疗还可以和其他标准治疗方法同时使用，如放疗、化疗和PD1。目前为止公布的信息中，这种方法几乎没有副作用。

日本进行免疫治疗的大多数医疗机构采用的方法：分别在体外培养树突细胞疫苗（利用癌抗原增强对癌细胞的识别能力）和其他攻击性免疫细胞，之后回注体内。主要机制是体外培养树突疫苗并活性化某攻击性免疫细胞（使其更具有攻击能力）。2007年开始临床治疗，公布的临床有效率约50%（有效包括肿瘤消失、缩小或无进展, 根据癌症的种类不同），一个疗程的治疗周期约为3至4个月共5-6次回注。

Part.7 PD1的上市

小野制药和施贵宝一起开发了PD1免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint inhibitor），于2016年2月在日本上市，用于黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗。日本政府已经认可了PD1对这两种癌症的有效性, 而且这两种癌症的患者已经可以使用日本的医保制度来接受治疗。

PD1是存在于免疫T细胞的蛋白，用来识别正常细胞，从而避免攻击正常细胞。癌细胞为了躲避免疫细胞的攻击，生成了PD-L1或PD-L2与免疫细胞的PD1结合，得以继续生存和增殖。PD1阻断剂就是解除上述结合的新药物，英文名:Nivolumab。

从PD1免疫检查点抑制剂的免疫机制看，研发者认为PD1可以针对几乎所有的癌症，但是药物需要谨慎的临床试验证据。

注：本药品有过间质性肺炎致死的案例和其他副作用，必须在接受过PD1培训的医师指导下用药。

随着PD1在欧美、日本上市，实际运用于临床后取得治疗成效，免疫治疗被越来越多的人了解后接受。但同时，免疫治疗是个体化治疗，需要具备极高水平的免疫学知识、临床免疫治疗经验以及完善的管理流程，并有医疗机构所在国的授权等法律保证，才能保证患者的切身利益。同时，我们也希望免疫治疗的国际新探索，为医学技术带来划时代的进步。

Part.8 PD1和免疫治疗联用

免疫疗法有提高免疫细胞攻击力的细胞疗法和解除免疫抑制维持细胞活性的阻断疗法。在日本，有一些免疫细胞治疗机构已经采取上述两种疗法同时开展治疗。

免疫细胞疗法 ⇒ 是大量活化树突细胞、NK细胞等，增加免疫细胞攻击癌细胞能力的疗法。

特点①：增加多价癌抗原识别异体细胞提高攻击效率，平均有效率比化疗高1倍以上。

特点②：几乎没有副作用。

免疫阻断疗法 ⇒ 是阻断免疫抑制点，如PD1制剂，使正常免疫细胞活跃反击癌细胞的疗法。国外最新的临床统计发现其有效率为20-30%；其副作用没有化疗药物强烈，但是会引起炎症。

免疫联合疗法 ⇒ 是同时使用免疫细胞疗法和免疫阻断疗法。联合疗法是一种崭新的治疗方法，完全有理由期待其治疗效果，这可能将是今后癌症治疗的主流方法。但是联合疗法需要主治医师具有丰富的肿瘤治疗经验和对免疫学的深厚的理解及运用经验，首先确保患者的安全，临床效果还有待数据证明。

注意：随着人们对PD1的认识逐渐加深，相对于副作用，PD1的效果是非常有限的。因此，日本医生在使用免疫细胞和PD1的联合疗法是非常慎重的。

Part.9 免疫治疗的治疗实例

在日本某免疫治疗机构接受治疗的191名患者中(男性86名，女性105名)，1疗程6次治疗结束后，通过使用CT、MRI、PET-CT来检测癌症病变，对治疗前后进行跟踪调查，治疗有效率如下(2015年1月数据)：

判定标准

Ａ判定：肿瘤消失，肿瘤标志物降低，没有复发征兆状态。

Ｂ判定：肿瘤的大小以及转移状况没有变化，肿瘤标志物下降或者保持不变。生活品质得到改善，与癌共存。

Ｃ判定：接受治疗后肿瘤依然逐渐增大，肿瘤标志物也渐渐上升，但恶化变得缓慢，有延长生命效果。

Ｄ判定：即使接受了治疗，恶化状态依然持续。

治疗有效率：60％以上

⇒ Ａ判定：完全・部分缓解24％＋Ｂ判定：长期不变38％

※治疗有效率：治疗效果判定由国际基准的RECIST指南为依据。

191名患者的治疗方案

▲单独使用免疫治疗的患者(106名) ：

Ａ判定+Ｂ判定(长期不变)的有57名(占54％)

▲与抗癌剂并用治疗的患者(85名) ：

Ａ判定+Ｂ判定(长期不变)的有61名(占72％)

※病期与判定

对191名患者的病期（阶段）详细分析：其中约有84%共159名患者处于第三阶段Ⅲb以后。

阶段Ⅰ：肿瘤小，癌症没有扩散到邻近组织。判断为早期癌症。

阶段Ⅱ：较小肿瘤，有扩散但仅限于周围的淋巴结及邻近组织。

阶段Ⅲ：肿瘤比较大，扩散到邻近脏器的进行性癌症。

阶段Ⅳ：肿瘤已经转移到远离的其他脏器状态(远隔转移)。

实际案例1.

病名：原发性肺癌，肾上腺转移

患者：41岁 女性

疗法：树突细胞疫苗+化疗

经过：2009年10月发病原发性肺癌，右肾上腺转移，随即开始CBDCA+TXT化疗。同时使用1个疗程

的树状细胞疫苗，肺部原发灶缩小78%，肾上腺明显缩小，肿瘤标志物正常。

实际案例2.

病名：胰腺癌Ⅳ期，肝转移

患者：66岁 男性

疗法：树突细胞疫苗

经过：2008年1月发现，接受1疗程化疗后，3月开始接受WT1、MUC-1、CA125多价树突细胞疫苗

治疗。肿瘤标志物DUPAN2从25,300U/ml降至1,640U/ml。原发灶消失，转移灶缩小。

温馨提示：

目前免疫细胞治疗不能够代替标准治疗(手术、化疗和放疗)。患者需要结合自身的条件，如果有一定的经济能力，可在接受过正规的标准治疗后，配合免疫联合疗法辅助治疗，激活免疫系统，延长生存期，预防癌症的复发。