误诊为脑肿瘤的血清MOG抗体阳性皮质脑炎1例并文献复习
血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG) 抗体阳性皮质脑炎是由自身抗体介导的一类中枢神经系统脱髓鞘疾病, 临床表现复杂多样, 影像学以单侧脑皮质水肿多见, 随疾病进展可累及双侧脑皮质、基底节、胼胝体及脑干等部位。国内外相关报道仅8例, 其共同点为均存在血清MOG抗体阳性, 影像学特征为FLAIR序列上大脑皮质高信号影, 并出现相应的神经系统症状。大脑皮质高信号可能与脑组织水肿时自由水含量减少而结合水比例增加有关。
短期内 (<6个月) 出现的颅内肿块并伴强化的影像学表现, 多为恶性肿瘤的特征, 中枢神经系统肿瘤以胶质瘤常见, 少数特殊病例如假瘤型多发性硬化 (multiple sclerosis, MS) 也可出现类似影像学征象。这类疾病早期诊断较困难, 报道我院收治的误诊患者1例。
1 临床资料
1.1 病历摘要
患者女, 48岁, 以言语不利4个月, 右侧肢体乏力伴右上肢精细运动能力减弱1个月, 于2018-02-23收住我院神经外科病房。
2017-10-10患者因无明显诱因下出现头痛、言语含糊入住解放军123医院, 当时头颅磁共振成像 (magnetic resonance imaging, MRI) 平扫+增强提示:左侧颞顶叶/左侧海马区/左侧基底节区大片水肿, 考虑恶性肿瘤可能性大。建议进一步检查。
2017-10-13转入浙江省中医院, 头颅3T磁共振波谱成像 (magnetic resonance spectroscopy, MRS) 示左侧基底节区, 颞枕叶占位性病变, T2WI呈混杂高信号, 头颅MRS显示左侧颞叶占位, 萘乙酸 (NAA) 峰明显降低, 而胆碱 (CHO) 峰明显升高[NAA/肌酸 (Cr) 1.18;CHO/Cr 2.56], 考虑恶性肿瘤, 星形细胞瘤可能, 建议穿刺活检。
2017-10-16PET-CT报告:左侧颞、顶、枕叶多发代谢增高灶 (SUVmax13.88, 延迟后SUVmax15.83) 伴周围大面积水肿带, 恶性变首先考虑, 高级别星形细胞瘤可能;给予地塞米松及甲泼尼龙治疗 (剂量及疗程不详) 。
2017-10-21复查头颅3T MRI平扫+增强+DWI:左侧颞枕叶及部分基底节区占位性病变, T1WI呈低信号, T2WI混杂高信号, DWI呈稍高信号, 增强后病灶内见多发斑片及斑点状异常强化影, 周围可见水肿, 考虑恶性肿瘤, 胶质细胞瘤可能。副瘤综合征检测 (脑脊液) :均阴性;
视神经脊髓炎 (neuromyelitis optica, NMO) /血清水通道蛋白4 (aquaporin, AQP4) 抗体IgG (脑脊液) :阴性;
自身免疫性脑炎 (脑脊液) :均阴性;脑脊液常规、生化、隐球菌均无阳性发现。多项病毒IgG、IgM阳性。
2017-10-28视神经3T MRI平扫+增强:未见明显异常。左侧颞枕叶及部分基底节区异常信号。
2017-10-29头颅3T MRI平扫+增强+DWI:左侧颞枕叶及部分基底节区占位性病变, 强化部分较前 (2017-10-21) 有所增多, 水肿范围较前有所缩小, 恶性肿瘤不能排除。期间随访头颅MRI均考虑恶性占位可能。
2018-01-19浙江省中医院、浙江省东方医院头颅3TMRI平扫+增强+DWI:对照前片 (2017-12-07) , 原左侧顶枕叶及右侧颞叶部分病灶较前明显缩小或消失, 左侧顶叶另有部分新发病灶。之后一直口服中药 (具体不详) 保守治疗。
2018-02-21头颅3T MRI平扫+增强+DWI:左侧顶枕叶病灶, 对照之前 (2018-01-19) 部分病灶增大 (22mm×12mm) , 增强后明显强化, 水肿范围增大, 炎性肉芽肿或肿瘤性病变可能, 建议穿刺活检。右侧颞叶小片影与之前比较相仿。遂以“左大脑恶性肿瘤”收住院。
1.2 入院查体
右侧肢体肌力Ⅴ级, 左上肢肌力Ⅴ-级, 左下肢肌力正常, 四肢肌张力 (++) , 双侧巴宾斯基征 (-) , 共济感觉可, 格拉斯昏迷评分法 (Glasgow Coma Scale, GCS) 评分15分。
1.3 既往史
否认高血压、糖尿病及风湿免疫系统疾病史。否认家族性肿瘤史。否认放射性物质接触史。2017-06-28因“双眼视力下降伴视物变暗2周”就诊于宁波市鄞州人民医院眼科, 查裸眼视力:右眼:0.1;左眼:0.15。眼压:右眼:13mmHg, 左眼:14mmHg。双眼结膜充血, 角膜透明。瞳孔4 mm, 对光反射迟钝, 晶状体透明, 双眼视盘充血、水肿隆起, 边界不清, 左眼视盘周围可见出血, 双眼黄斑区未见明显异常。2017-06-28头颅MRI平扫:颅脑MRI平扫未见明显异常。诊断为双眼视神经炎, 给予地塞米松针剂10mg, 每日静脉注射 (并逐渐减量至口服, 具体疗程不详) 、甲钴胺0.5g, 每日3次, 口服及鼠神经生长因子18μg/d, 肌肉注射。营养神经治疗后裸眼视力恢复至1.0后出院。
1.4 入院后诊疗经过
入院后完善相关检查, 予甘露醇降颅压及丙戊酸钠缓释片口服预防癫痫治疗。排除手术禁忌证, 2018-02-26于全身麻醉下行左侧颞顶叶占位切除术, 切除大小为3cm×4cm×4.5cm灰白色脑组织送检。病理检查排除肿瘤性病变。
遂请神经内科会诊, 结合病理检查结果考虑为中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。2018-03-09开始行甲泼尼龙500 mg冲击治疗;2018-03-13甲泼尼龙减量至240mg。2018-03-15转入神经内科治疗。查体:意识清楚, 对答不流利, 部分混合性失语, 查体合作。口角无偏斜, 两侧鼻唇沟对称, 伸舌鼓腮动作无偏斜。右侧上下肢肌力Ⅳ级, 左侧上下肢肌力Ⅴ级。右下肢踝阵挛 (+) , 右下肢腱反射 (+++) , 左下肢腱反射 (++) , 右侧感觉障碍。双侧病理征阴性。
2018-03-16行腰椎穿刺并留取脑脊液及同步血标本送检。腰椎穿刺颅内压185mmH2O (1 mmH2O=0.0098kPa) , 继续甲泼尼龙240 mg治疗并逐渐减量。2018-03-26复查头颅MRI与术前影像学资料比较, 脑组织水肿好转, 予出院。
1.5 实验室检查
住院期间风湿、细胞免疫、体液免疫各项检查均正常。结核、肝炎、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 、梅毒等感染性指标全阴性。脑脊液常规:白细胞:7×106/L, 蛋白0.5g (0.15～0.45g) ;脑脊液及血清中脑炎相关的自身免疫抗体如寡克隆区带分析 (oligoclonal bands, OCB) 、髓鞘碱性蛋白 (myelin basic protein, MBP) 、AQP-4IgG、N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid, NMDA) 受体抗体均阴性。血清抗MOG抗体IgG+ (1∶10) 。
1.6 影像资料
2018-02-24头颅CT平扫 (图1a、b) :左侧顶颞叶占位伴明显水肿及占位效应, 考虑恶性肿瘤。2018-02-25MRI+DWI (图1c～h) :左侧顶颞叶及左侧胼胝体压部占位伴灶周水肿, 中线略右移, 左侧脑室后脚受压变窄, 建议增强。左侧大脑半球占位灶轻度弥散受限。
2018-02-27术后头颅CT平扫:左侧颅脑术后改变, 术区见积气, 左侧顶颞叶见大片低密度影, 范围约90mm×50mm, 左侧侧脑室明显受压, 余无异常。2018-03-26复查MRI平扫+增强 (图2) :左侧顶颞叶病变术后, 术区大片软化灶形成, 伴边缘环形强化。
1.7 病理结果
术中冰冻切片病理检查 (图3a～d) : (左侧三角区) 角质细胞轻度增生, 伴少量炎症细胞浸润。术后病理: (左侧三角区、左侧颞顶叶) 胶质细胞轻度增生, 小血管周围见明显淋巴细胞浸润, 以T细胞浸润为主, 部分区域可见泡沫样组织细胞反应, 提示炎性改变, 脱髓鞘病变需考虑, 请结合临床、影像学及其他实验室检查结果。免疫组织化学 (图3e～g) :SOX10 (散在+) , GFAP (+) , Ki67 (3%+) , P53 (20%+) , INI-1 (部分+) , Olig2 (少量+) EMA (-) , IDH1 (-) , ATRX (少量弱+) , LCA (淋巴细胞+) , SMA (血管+) , CD3 (部分+) , CD20 (部分+) , CD34 (血管+) 。
2 讨论
MOG最先由Linington等[1]于1984年采用小鼠单抗8-18C5确定并命名, 为特异性表达在少突胶质细胞和髓鞘表面的Ⅰ型膜结合糖蛋白[2], 位于髓鞘结构的最外层。在实验性变态反应性脑脊髓炎 (experimental allergic encephalomyelitis, EAE) 模型[3]的豚鼠及对照的正常大鼠的血清及脑脊液中, 用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 方法进行了MOG抗体和MBP抗体反应及滴度检测, 证实血清抗MOG抗体滴度与脱髓鞘活性有良好的相关性 (r=0.91, P<0.05) [4]。
抗MOG抗体有致病性和非致病性两类:致病性抗MOG抗体为构象表位, 非致病性抗体为线性表位或肽段特异性抗体, 因不能与细胞表面MOG抗原结合而致发病[5]。
在脱髓鞘病变的急性、亚急性及缓解期, MOG抗体均可出现, 如成人神经脊髓炎[6]、急性播散性脑脊髓炎 (acute disseminated encepha lomyelitis, ADEM) 及MS等, 但一般影像学为阴性, 或表现为脊髓或脑室周的病灶[7]。
癫痫及视神经炎[8]为血清MOG抗体阳性病例的常见表现, 如Ogawa等[9]报道的4例血清MOG抗体阳性单侧皮质脑炎患者以癫痫起病, 其中1例表现为癫痫、视力下降同时出现, 另1例患者首发症状癫痫, 随后出现单侧良性视神经炎, 2例患者急性期及治疗后均可检测到血清、脑脊液抗MOG抗体;Zhou等[10]报道的1例以发热、头痛、癫痫起病的患者, 疾病初期血清MOG抗体阴性, 随着病情进展后出现视力下降, 血清中MOG抗体阳性滴度升高;因此可推测抗MOG抗体与视神经病变具有相关性, 而癫痫的发生可能为原发病灶引起的脑局部神经元异常放电。
而Chen等[11]报道桥本脑炎的患者, 也可出现类似影像学上大脑皮质病变, 血清中MOG抗体呈阳性的特点, 提示MOG抗体可能介导了桥本脑炎的发生, 或为桥本脑炎病情进展阶段中的一部分。最近有关桥本脑炎的研究[12]表明, 27.5%儿童与32.6%成人患者的头颅MRI可表现为局灶性或多灶性病变, 这部分患者使用激素治疗后症状可明显改善, 较难与MOG抗体阳性皮质脑炎相鉴别。Mariotto等[13]报道的患者除有神经系统表现外, 还伴有低热、咽痛、弥漫性皮肤肿胀与脓疱、黏膜疹等病毒感染症状, 血清病毒学检测出多项病毒IgM阳性, 具体机制不明, 推测可能为病毒与中枢神经系统髓鞘蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原, 即病毒氨基酸序列与MOG神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为近似, 使体内T淋巴细胞激活并生成病毒抗体, 其可与神经髓鞘多肽发生交叉反应, 导致脱髓鞘病变。
8 例患者影像学表现的共同点为脑皮质下的占位, MRI上呈长T1长T2信号, FLAIR序列为高信号, 可为单侧或双侧受累, 1例[14]随访过程中出现胼胝体、扣带回、丘脑、基底节受累, 符合脱髓鞘病变的影像学特点。
胶质瘤由于细胞内外水分增多, 一般表现为长T1长T2, 注射Gd-DTPA肿瘤可有斑块状、线条状、花环状或结节状强化, NAA含量明显降低, CHO含量增高, CHO/Cr比值上升, 与本文报道患者2017-10-13头颅MRI表现类似, 是故当时误诊为胶质瘤。但胶质瘤以单侧多见, 极少出现双侧同时受累。
本文患者入院后CT可见左额顶叶皮质下的大片状低密度影, 侧脑室受压, 占位明显;MRI则表现为中长T1长T2信号, 病灶形状极不规则, DWI示左侧大脑半球异常信号灶弥散加权信号轻度增高, 而右侧病灶与之前检查相比已消失, 此时诊断肿瘤性病变需谨慎。结合患者术后病理结果及血清MOG抗体阳性, 考虑抗MOG抗体阳性皮质脑炎, 与文献报道的8例患者相契合。经激素或丙种球蛋白冲击治疗后, 9例患者症状均完全缓解, 表明血清MOG抗体阳性脑炎预后良好, 但仍需长期随访进行疗效评估。
对于触发MOG抗体产生的原因, 感染仍是一个争议性的问题, 有研究[15]显示大约40%MOG抗体阳性之前之法发生过至少一次感染。病因可能与遗传、感染、免疫等因素有关。
参考文献
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文献出处：田云,常杰,赵德豪.误诊为脑肿瘤的血清MOG抗体阳性皮质脑炎1例并文献复习[J].临床荟萃,2018,33(12):1083-1086+1090.