表现为椎管内占位的IgG4相关性疾病一例

IgG4相关性疾病(IgG4 related disease，IgG4RD)是一组免疫介导性疾病。2003年，日本学者在自身免疫性胰腺炎患者的胰腺、胆道等组织器官中发现IgG4(+)浆细胞浸润，自此IgG4RD才开始作为一组独立疾病存在，多组织、多器官受累的特点导致其与肿瘤、感染、其他炎性疾病表现均有重叠，诊断主要依据病理。我们现报道1例本院收治的表现为椎管内占位的IgG4RD患者，供临床参考。

临床资料患者男性，31岁，主因“左眼视物变暗1年余，双下肢麻木、无力3个月余”于2015年1月入院。约1年前，患者无明显诱因出现左眼视物变暗，无明显视力及视野改变。3个月前出现双下肢麻木、无力，且进行性加重，伴小便费力。既往有鼻息肉病史。家族史无特殊。入院体格检查：内科体检基本正常。意识清楚，言语流利，双侧视乳头边界不清，双上肢肌力V级，左下肢肌力III-IV级、右下肢肌力IV-V级，肌张力正常。双下肢跟膝胫试验欠稳准，双侧 脐以下针刺觉减退，双髋以下音叉震动觉消失。双上肢腱反射正常；双下肢腱反射亢进，双侧胸11-12节段腹壁反射消失， 双侧踝阵挛及病理征(+)、左侧病理征指数高，颈强直(患者及家属诉较未发病时无异)。辅助检查：红细胞沉降率、超敏c反应蛋白正常；血清IgG三项(IgA、IgM、IgG)、IgG亚类正常；自身免疫指标均为阴性；双侧腮腺、颌下腺B超正常； 胸椎增强MRI示胸8-12椎管内占位伴强化(图1)；头颅增强MRI示：全组副鼻窦炎，右侧乳突炎。我科及麻醉科行腰椎穿刺均未成功。患者全身PET显像提示双侧腮腺代谢增高 (图2)。患者在外院于12月12日行“椎管内占位活体组织检查(简称活检)+手术切除”，术中见肿物位于髓外蛛网膜下，紧密包裹脊髓。上述活检组织切片于我院病理会诊：组织学形态表现为大量纤维化、散在组织细胞和大量淋巴浆细胞浸润，平均IgG4(+)/IgG(+)细胞为10％，但细胞密集区该比例大于10％，且IgG4(+)浆细胞大于10个/高倍视野， 符合IgG4相关硬化性疾病表现(图3)。根据诊断结果给予甲泼尼龙40mg1次/12h静脉输液×5d，5d后加量至1g 1次/d静脉输液×3 d，此后给予泼尼松60mg口服2周，嘱患者每2周减1片。并加用环磷酰胺0.1g隔日口服后出院。2015年4月13日电话随访，患者泼尼松遵嘱已减至30mg每日1次口服，环磷酰胺累积剂量5.6g，临床症状无明显变化，复查胸椎增强MRI较术后无明显变化。

讨论

2003年，Kamisawa等在自身免疫性胰腺炎患者的胰腺、胆道等组织器官中发现IgG4(+)浆细胞浸润，从此开始认识到IgG4RD是一组自身免疫介导的多器官受累性疾病，而不是仅累及单独器官的临床孤立性疾病。胰腺为最常见的受累器官，其他还包括唾液腺、泪腺、甲状腺、淋巴结、胰腺外胆道、肺等。中枢神经系统受累者少见，又多表现为下垂体炎或肥厚性硬脑膜炎，对于脊髓受累者目前仅有不足10例报道，主要表现为硬脊膜增厚压迫脊髓或神经根，仅软脑膜受累者更为鲜见。2014年，韩国Sung等报道了1例以突发双下肢无力起病的IgG4RD患者，其颈胸部MRI表现为颈7-胸5节段硬膜下边界清楚的软组织影压迫脊髓，术中可见肿物位于硬膜内、髓外，与前方硬膜略有粘连，与本例患者类似。2012年，Deshpande等多国专家提出的诊断共识中，强调病理组织形态学是诊断IgG4相关疾病的基本前提，包括：淋巴细胞浸润、闭塞性静脉炎及席纹样纤维化，在多数组织器官中，病理诊断需满足上述特点的2/3；IgG4染色定量评估亦有诊断价值：IgG4(+)浆细胞计数截断值具有组织特异性，针对脑膜组织推荐值>10个/高倍视野，IgG4(+)/IgG(+)细胞比例在各组织器官中均推荐为40％。40％的患者血清IgG4水平正常。虽病理诊断极具特异性，但还应充分结合患者的临床及影像学表现。针对病例的研究表明，即使没有全身炎性反应，仅在以18氟标记脱氧葡萄糖为示踪剂的正电子发射断层显像中，若IgG4RD特征性器官呈典型高代谢表现，亦有高度的诊断意义。以11碳标记的甲硫氨酸在正常脑组织中吸收率低，故在评估IgG4RD中枢神经系统受累时更有价值。

针对本例患者，其病理组织形态学表现为典型纤维化、 淋巴细胞浸润，同时IgG4(+)浆细胞大于10个/高倍视野，同时已除外实体肿瘤、淋巴瘤、Castleman病、Rosai-Dorfman病等，结合PET中双侧腮腺高代谢的表现，综合考虑符合IgG4RD诊断。本例患者病理IgG4/IgG比例未达40％，可能与受累部位特异性有关，上述诊断标准均来源于既往的病例报道，而中枢神经系统受累尤其是表现为椎管内占位者少见，在有脊髓受累的报道中其比例也并不一致(30％-70％)。另有部分患者未记录该数值，近期已有学者提出脑脊液中IgG4的定量浓度及IgG4指数可替代活检作为诊断依据。此外，亦有可能与就诊时期相关，随病情的进展纤维化加重、细胞浸润减少，因此提倡早期诊断，从而提高病理学的特异性。该患者多次腰椎穿刺均无脑脊液流出，未能取得其脑脊液IgG4浓度的测量结果，结合其胸椎MRI病变节段以下脑脊液信号基本消失，考虑与椎管完全梗阻、脑脊液吸收有关。

患者以左眼视物变暗起病，体检可见双侧视乳头水肿， 其产生机制值得探讨。IgG4RD最常见的神经系统表现为肥厚性硬脑膜炎。硬膜炎性增厚阻碍蛛网膜粒对脑脊液引流或损害硬膜静脉窦等均可引起视乳头水肿，但该患者头部增强MRI、头部磁共振静脉成像均正常，此种可能性不大。IgG4相关眼科疾病(IgG4-related ophthalmic disease)包括：泪腺炎、眼外肌炎症、三叉神经炎症等，累及邻近脑膜可引起视神经病变，该患者头颅影像学未见占位性病变，邻近脑膜、视神经均未见强化，引起难以用原发病解释的眼部症状。既往的脑脊液循环研究模型认为，脑脊液由脉络丛产生，流向脑室、蛛网膜下腔，主要由蛛网膜颗粒吸收，但这一经典模型正不断被质疑，现有的观点认为脑脊液的产生和吸收是由分布于整个中枢神经系统的脑脊液-组织间液功能单位来实现的，其中脑脊液的吸收主要依靠淋巴系统完成，后者又主要分布于硬膜、软膜、垂体囊、眼眶、鼻黏膜等区域。据该理论推测，本例患者椎管内病变位置高，脊膜受累明显，且既往有鼻息肉病史，不除外鼻部病变与本病相关，因此，其脑脊液-组织间液功能单位受损严重，导致脑脊液动态稳定破坏、颅压升高、视乳头水肿可能，实践证实困难。

本例患者为国内首个表现为椎管内占位的IgG4RD报道，可能为疾病谱的扩大及诊断标准的更新提供部分参考。

针对IgG4RD，目前首选治疗药物为激素，基于1型自身免疫性胰腺炎的经验用量为泼尼松0.6mg/kg/d×4周，之后逐渐减量，根据治疗反应可于3-6个月内减停或小剂量长期维持，激素治疗效果不佳者可加用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺等免疫抑制药物，部分患者应用利妥昔单抗治疗效果良好，上述治疗推荐均来自临床经验，目前尚无针对神经系统的特殊治疗方案。在针对于肥厚性硬脑膜炎的病例总结中提出，疗效与纤维化程度及受累脑膜层有关，软脑膜血管与脑内血管形态类似，存在血脑屏障，影响治疗效果。对本例患者的预后判断尚需长时间的随访观察。

中华神经科杂志 2015年12月第48卷第12期

作者：中国医学科学院北京协和医院神经内科（徐丹、刘智、彭斌、崔丽英），病理科（钟定荣），核医学科（李方）