抗γ-氨基丁酸B受体脑炎2例报道
1 临床资料
病例1:患者女, 37岁, 因“发作性抽搐4 d”入院。患者4d前无明显原因突然出现抽搐, 表现为双眼闭合, 口唇发青, 面色苍白, 双上肢屈曲抖动, 伴口吐白沫、舌咬伤及尿失禁, 症状持续约10 min后清醒。后抽搐症状间断发作, 4~5次/d, 表现和持续时间大致同上, 抽搐后逐渐意识不清, 为求进一步诊治来我院。既往史:家属诉患者近1年偶有被害妄想、幻觉, 近半年记忆力减退, 不能回忆近期发生的事。神经科查体:浅昏迷, 查体不配合, 血压145/86 mmHg, 脉搏71次/min, 体温37.3℃, 呼吸19次/min, 双侧瞳孔等大同圆, 直径约2.0mm,直、间接对光反射迟钝, 四肢肌张力减低, 双上肢腱反射对称引出, 双下肢腱反射未引出, 双侧病理征阳性,项强二横指。辅助检查:磁共振头部平扫 (图1) 示左侧丘脑异常信号, 待除外炎性或变性疾病。24 h视频脑电图监测到数次脑电发作, 双侧颞区见θ波活动, 波幅升高, 频率减慢, 演变为δ波活动, 发作间期双侧颞区见大量中-高幅欠规则棘慢、间慢波, 呈部分性发作的脑电特点。肺CT (图2) 示右肺下叶异常密度, 考虑中心型肺癌可能性大, 病变累及右肺中叶支气管, 并右肺下叶少许阻塞性肺炎, 双侧少量胸腔积液。消化系、泌尿系、妇科超声未见异常, 肿瘤标志物未见异常。脑脊液检查:压力180 mm H2O, 无色透明脑脊液, 蛋白0.68 g/L, 白细胞208×106个/L, 葡萄糖3.43 mmol/L, 氯126.4 mmol/L, 多核0.01, 单核0.99, 脑脊液免疫球蛋白Ig G 43 mg/L, 脑脊液病毒抗体阴性, 结核菌涂片、一般细菌涂片、特殊细菌涂片、真菌涂片正常。脑脊液GABA-B受体抗体强阳性 (+++) ;血清GABA-B受体抗体强阳性 (+++) 。根据病史、查体及辅助检查诊断为抗GABA-B受体脑炎, 给予丙种球蛋白 (每次20 mg, 每日1次×5 d) 联合甲强龙静滴免疫治疗,奥卡西平控制癫痫发作, 患者抽搐症状基本控制。建议家属于胸外科继续就诊, 家属拒绝并出院, 3个月后随访患者因肺癌全身转移去世。
病例2:患者男,73岁, 因“发作性抽搐1 d”入院, 患者1 d前无明显原因突发抽搐, 呈癫痫持续状态, 当地医院给予地西泮等治疗后癫痫症状基本控制, 但仍有躁动、胡言乱语、幻视、幻听等症状, 为求进一步治疗来我院。既往:高血压病史10余年, 吸烟史20余年。神经科查体:精神症状, 表现为幻视、幻听、胡言乱语, 血压137/78 mm Hg, 脉搏94次/min, 体温37.9℃, 呼吸23次/min, 双侧瞳孔等大同圆, 直径1.5 mm, 直、间接对光反射迟钝, 四肢肌力、肌张力正常, 双侧病理征 (-) , 余查体不配合。辅助检查:磁共振头部平扫 (图3) 示双侧多发腔隙性脑梗死、缺血灶;脑白质疏松。24 h视频脑电图监测到数次临床发作, 额区见低频5~6 Hzθ波活动和欠规则δ波, 呈部分性发作的脑电特点。肺CT示右主支气管、右侧中间段支气管、双肺下叶支气管管腔高密度影;双肺散在炎变;纵隔淋巴结多发肿大。消化系、泌尿系超声未见异常。肿瘤标志物:总前列腺特异抗原4.61 ng/m L。脑脊液检查:压力170 mm H2O, 无色透明脑脊液, 蛋白0.37 g/L, 白细胞7×106个/L, 葡萄糖4.04 mmol/L, 氯126.4 mmol/L, 脑脊液免疫球蛋白Ig G 47.9 mg/L, 脑脊液病毒抗体阴性, 结核菌涂片、一般细菌涂片、特殊细菌涂片、真菌涂片正常。脑脊液、血清GABA-B受体抗体强阳性 (+++) ;脑脊液Hu抗体阳性(++) , 血清Hu抗体弱阳性 (+) 。根据病史、查体及辅助检查诊断为抗GABA-B受体脑炎, 给予丙种球蛋白(每次25 mg, 每日1次×5 d) 联合甲强龙静滴免疫治疗, 奥卡西平控制癫痫发作, 患者恢复良好, 出院时抽搐症状控制,无精神行为异常。3个月后随访患者无抽搐, 无精神行为异常。
图3 头MRI示多发腔隙性脑梗死
2 讨论
1968年Corsellis等[2]首次提出“边缘叶脑炎”概念, 认为它是肿瘤相关性疾病, 故又称副肿瘤性边缘性脑炎。随着影像学及抗体检测技术的发展, 边缘叶脑炎的概念也不断扩展, 现认为边缘叶脑炎是一种自身免疫疾病, 目前主流观点认为是肿瘤组织与神经系统组分存在相同或相似抗原, 产生交叉免疫, 抗体攻击肿瘤组织, 同时对机体正常神经组织产生破坏导致一系列神经系统症状[3]。本病并非一局灶性病损, 而是在中枢神经系统各层次中均有病理发现, 边缘叶的深部灰质及周围的白质结构可见大量的神经元缺失伴反应性小胶质细胞增生, 以及血管周围淋巴细胞浸润。
抗GABA-B受体脑炎于2010年由Lancaster等[4]首次发现, 目前关于该病的报道不足百例, 且多为散发病例报道, 国内崔丽英教授等曾对18例患者进行病例报道[5]。GABA-B受体是G蛋白偶联受体, 属于抑制性突触蛋白, 主要与细胞膜抗原抗体有关, 对神经递质传递和维持突触稳定性具有重要作用, 广泛分布于中枢和外周神经系统;在中枢神经系统内以海马、丘脑和小脑的浓度最高[6]。目前病例报道中约50%患者检测出肿瘤, 多数为小细胞肺癌,其他包括神经内分泌来源肺癌、胸腺癌、黑色素瘤、纵隔淋巴结肿大[4,7]。本组2例患者血及脑脊液抗GABA-B受体抗体阳性, 1例同时合并抗Hu受体抗体阳性, 抗Hu抗体阳性患者最常见肿瘤为小细胞肺癌, 少见于乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌等, 不出现于胸腺瘤患者中。此抗体阳性患者最常见的临床表现为副肿瘤性脑脊髓炎和感觉神经病,比较遗憾的是, 因患者病情原因, 未能完善肌电图等检查除外周围神经病。2例患者均以癫痫发作起病, 伴发意识障碍、精神行为异常, 1例患者发现肺癌, 与既往文献报道一致。
抗GABA-B受体脑炎患者常规血清学及脑脊液检查无特异性, 脑脊液可有炎性改变, 以淋巴细胞增多为主, 蛋白可轻度增高, 葡萄糖及氯化物正常,部分患者可见寡克隆区带[8]。其特异性检查为血清和脑脊液抗GABA-B受体抗体检测, 该抗体血清的滴度较低, 需同时检测脑脊液和血清中的抗体[9]。颅脑MRI对疾病诊断无特异性, 部分可出现颞叶内侧海马异常信号, 表现为疾病早期出现单侧或双侧颞叶内侧及海马T2FLAIR/T2WI高信号, 部分患者还可表现为FDG-PET高代谢状态[4]。目前对抗GABA-B受体脑炎尚无统一的诊断标准, 该病的诊断主要基于临床症状以及血清或脑脊液检测出抗GABA-B受体抗体[9]。一般来说, 临床患者以癫痫为主要症状, 伴发有记忆障碍、意识行为混乱等边缘性脑炎症状, 而传统肿瘤神经元抗体检测阴性时, 需怀疑该病可能, 所有确诊的患者均应该仔细排查潜在的肿瘤, 尤其是小细胞肺癌, 未发现肿瘤者要定期随访。关于该病的治疗目前尚没有统一的方案。现多主张一旦血清或脑脊液中检测到相关抗体, 应立即进行免疫治疗, 采用糖皮质激素类药物、人血丙种球蛋白、血浆置换等方法, 可单独或联合使用, 对于合并肿瘤的患者同时进行抗肿瘤治疗[10]。该类患者其临床预后相对较差, 尤其是合并肿瘤患者。本组2例患者1例预后差, 1例预后尚可。
对临床新发癫痫、意识障碍、记忆障碍的患者, 应想到边缘叶脑炎的可能, 尽快进行抗GABA-B受体抗体等相关检测, 并完善肿瘤相关检查。抗GABA-B受体脑炎是一种自身免疫性的且能用血清学方法诊断的疾病, 早期行免疫治疗效果相对良好。另外, 当患者明确有合并肿瘤时, 应尽早给予抗肿瘤治疗, 联合治疗对改善患者临床预后是有帮助的。
参考文献（略）