伴嗜酸性粒细胞增高的抗中性粒细胞胞质抗体相关的中枢神经系统血管炎一例

患者女，52岁。因“头晕7 d加重伴反应迟钝、行走困难、二便失禁2d”于2015年11月6日收入武汉市第一医院神经内科。现病史：家属代诉患者2015年10月31日无明显诱因出现头晕头昏症状，伴有恶心感。2015年11月2日患者感头晕、恶心、全身乏力。2015年11月5日患者感头晕头昏较前加重，行走困难，需要扶行。反应较前迟钝，对答不正确。伴尿便失禁。病程中未诉头痛、呕吐、视物双影、饮水呛咳、吞咽困难、肢体抽搐、意识丧失症状，无发热、起疹、咳嗽、胸痛、呼吸困难等症状。发病以来精神差，饮食可，体力下降。既往史：否认系统性疾病、代谢性疾病及其他慢性疾病史。个人史：生于武汉，一直在本地工作。否认到过疫区，否认毒物接触史。家族史：无特殊。诊断及治疗经过：入院后体格检查：体温37.6℃，呼吸20次/min，脉搏84次/min，血压130/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），精神差，体检部分合作。语言欠流利，认知功能下降：定向力（不知道月份及家庭住址）、计算力（100-7=?）、记忆力、理解力明显下降。双侧瞳孔等大等圆，光反射灵敏，双侧眼球活动尚可，但眼球活动检查配合差，双侧鼻唇沟左侧浅，伸舌尚居中。颈稍抗，四肢肌力5-级，双上肢屈曲姿态，四肢肌张力稍高，右侧为著，四肢腱反射（+++），右侧下肢踝阵挛阳性。双侧下肢病理征（+），右侧指数高。感觉功能检查及共济运动不合作，克氏征及布氏征阳性。患者精神较前差，仍反应迟钝，呼之可睁眼，但不言语，体检部分合作。尿便失禁。进食尚可，无明显呛咳表现。无发热。无肢体抽搐症状。入院后患者病情迅速进展，第2天即出现反应迟钝，不能言语，查体不能配合。入院第3天出现意识障碍，神志嗜睡到浅昏迷之间。实验室检查：ENA11项+ANA正常，总IgE测定正常范围，免疫球蛋白G 31.60g/L（参考范围：7-16g/L），免疫球蛋白G4及血免疫固定电泳正常。红细胞沉降率52mm/h，C反应蛋白45.60mg/L，狼疮抗凝物（-），抗磷脂抗体（-）。ANCA检查示：C-ANCA（胞质型）阳性。同型半胱氨酸，甲状腺功能，叶酸，维生素B12正常范围。肾功能，肝功能，血脂、血糖正常范围。血液分析示白细胞17.8×10^9/L，中性粒细胞比0.321，淋巴细胞比0.199，嗜酸细胞百分比0.453，嗜酸细胞绝对值7.74×10^9/L。外周血片细胞学检查：淋巴0.21，单核0.06，分叶核0.24，嗜酸性粒细胞0.49，嗜酸性粒细胞比例增高，细胞形态大致正常。红细胞及血小板形态正常，寄生虫未见。降钙素原正常范围，HIV及梅毒检查（-）。血培养及脑脊液培养阴性。血及脑脊液TORCH检查阴性。EB-DNA阳性，EB-DNA拷贝数4.9×10^3copys/ml（参考范围<500 copys/ml）。寄生虫抗体四项阴性。流式细胞亚群：CD19 23.0％，NK 6.5％。肿瘤标志物全套（-）。骨髓流式细胞仪培养及涂片、外周血涂片及免疫分型未见明显肿瘤表现，骨髓中未见明显幼稚细胞型，粒细胞表型特征提示嗜酸性粒细胞增多（约占31.8％）。抗原表达未见异常。FIP1L1/PDGFRa融合基因定性检测阴性。腰椎穿刺脑脊液外观清亮、透明，测颅压：170mmH2O（1 mmH2O=0.0098kPa）；细胞数4×100/L，淋巴25％，粒细胞75％、生化、细胞学、TORCH 8项、抗酸及墨汁染色、脑脊液培养及鉴定、腺苷脱氨酶正常。脑脊液乳酸脱氢酶39IU/L。寡克隆区带（OB）阴性。鼻黏膜活检：黏膜慢性炎症反应。影像学检查：颅脑MRI+C、DWI+MRA+MRV：双侧小脑半球、基底节区、半卵圆中心及额顶枕颞叶见散在多发斑片状见小斑片状长T1长T2及T2/FLAIR高信号影，增强后部分病灶内见少许线样、小斑片状轻度强化影。DWI：双侧小脑半球、基底节区、半卵圆中心及额顶枕颞叶见散在多发高信号影。MRA及MRV（-）。胸部（包括心脏）CT平扫：（1）双肺稍高密度影，多考虑炎性病变。（2）左肺下叶结节影（图1，2）。诊疗过程及病情演变：患者入院后病情进展加重，2015年11月9日逐渐出现意识障碍，嗜睡。双上肢无自主活动，屈曲强直。予以抗病毒：更昔洛韦250mg每日2次×24d，抗炎：头孢曲松（罗氏芬）4g每日1次×8d，激素治疗：甲泼尼龙0.5g每日1次×5d、甲泼尼龙80mg每日1次×5d、甲泼尼龙60mg×10d，腰穿鞘注地塞米松10mg/次，共三次。免疫抑制剂：环磷酰胺0.2g静脉滴注，每日1次×5d（2015年11月24-28日）、（12月8-12日）共两次，余同时予以脱水、改善脑代谢、促醒、补钾、补钙、保护胃黏膜及支持对症治疗。患者12月25日出院时已意识清醒，可简单交流，可扶行。2016年1月12日复诊时已可自行行走。出院后泼尼松口服，两周5 mg递减，环磷酰胺50mg每日1次口服。2016年12月复诊，复查ANCA正常，血嗜酸性粒细胞正常，患者言语认知功能正常，可正常行走，已生活基本自理。

讨论

抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性系统性血管炎（AASV）是近年来逐渐受到关注的一类以小动、静脉和毛细血管受累为主的全身多系统、多脏器损害的系统性自身免疫性疾病，包括显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎（原称为韦格纳肉芽肿）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎3种类型。神经系统损害是ANCA相关性血管炎的常见症状，部分患者以神经系统损害为首发症状，但多以周围神经病变最多见，中枢神经受累临床相对少见，不到15％，在临床中较易被忽视。且该病临床表现复杂多样，部分在疾病的早期症状可自行缓解。也可复发缓解，并缓慢进展。对于该病的诊断，脑脊液检查特异性不强，脑电图多呈非特异性弥漫性慢波。磁共振检查也特异性不强且差异较大，常表现为大小不等的低密度缺血病灶或梗死灶，弥漫性硬脑膜增厚，也可呈不对称性强化。脑血管造影常常呈阴性结果。脑组织活检虽对脑部病灶的诊断有决定性意义，但活检在临床实际中开展常有局限，因此临床确诊相对困难。本例患者也因治疗后恢复较好，考虑伦理原因未行脑组织活检。治疗方面，糖皮质激素仍为诱导缓解的一线用药，也常常联合免疫抑制剂治疗。环磷酰胺为首选药物，其他如霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等药物可作为缓解后维持治疗的药物。该病例以中枢神经系统损伤为主要表现，多次检查嗜酸性粒细胞增高明显，我们谨慎鉴别了嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）所致中枢神经系统损害，Chusid等确立HES的诊断标准如下：嗜酸性粒细胞增多>1.5×10^9/L，嗜酸性粒细胞增多持续时间>6个月，除外其他己知病因的嗜酸性粒细胞增多的疾病，嗜酸性粒细胞直接导致的器官功能损害的依据。结合本例患者入院后血沉、C反应蛋白增高，ANCA多次阳性，且免疫治疗有效，虽然鼻黏膜活检阴性，临床仍支持ANCA相关的中枢神经系统血管炎诊断，患者同时伴有明显嗜酸性粒细胞增高，临床较为少见且易误诊、漏诊。通过对该病例诊断与治疗经过的复习，进一步加深了对ANCA相关中枢神经系统血管炎的认识，增加临床