Neurology病例：与LGI1抗体有关的面臂肌张力性惊厥累及基底神经节
一名30岁男子发生了右臂肱肌张力障碍性癫痫发作（FBDS）。脑脊液分析无异常。
脑部MRI显示一个增强病变，累及左尾状核和苍白球（图1）。
在血清中检测到富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）抗体。全身CT扫描未发现恶性肿瘤。
该患者经历了5个血浆置换周期，随后接受了长期激素治疗，治疗效果非常好。
5个月后进行的脑部MRI显示对比增强减弱（图2）。
LGI1是一种与电压门控钾通道复合的分泌蛋白，在新皮层和海马中高度表达。在具有听觉特征的常染色体显性部分性癫痫（ADPEAF）患者中已经描述了LGI1突变。
我们的患者没有ADPEAF的临床特征。
FBDS是否可归类为癫痫或肌张力障碍尚有争议。
患者中描述的基底节累及可能与正在进行的辩论有关。
1：脑MRI
2：脑MRI
轴向（A）和冠状（B）造影剂T1加权后的图像，包括左尾状核和苍白球的病变的对比增强降低。
富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)抗体脑炎是一种由LGI1抗体参与致病的自身免疫性脑疾病。
Lai等2010年从一组以认知损害、癫痫、肌阵挛、低钠血症为主要临床表现的钾通道复合体(VGKC)抗体脑炎患者中检测出LGI1抗体，首次证实多数VGKC抗体脑炎属于LGI1抗体脑炎。
国外学者报道称LGI1抗体脑炎占自身免疫性脑炎的11.2%，可知这一脑炎在自身免疫性脑炎中的比例并不低。
但我国关于LGI1抗体脑炎的病例报道却很少，这可能与我国临床医生对本病认识不足及检查技术落后一些检查项目不能常规开展有关。
故本文就LGI1抗体脑炎的发病机制、临床表现、鉴别诊断及治疗进行系统综述，以提高临床工作者对本病的认识。
1发病机制
LGI1抗体脑炎的发病机制目前仍不清楚。LGI1蛋白是一种高度表达于CNS如海马及颞叶皮质的神经元分泌蛋白。
Head等在BAC转基因小鼠中证明了LGI1在各种不同的细胞类型及器官均有表达，包括肾中的高特异性小管、交感神经节、皮肤中的皮脂腺、胰岛、前列腺、子宫内膜以及由pia衍生的脉络丛等。
LGI1在CNS的突触传递中起到重要作用，LGI1抗体通过与LGI1蛋白可逆性结合抑制其相应功能：(1)LGI1蛋白通过作用于突触前膜A型钾离子通道β亚单位使该通道失活，抗体与LGI1蛋白结合阻碍了LGI1蛋白的功能从而使钾离子通道激活并快速关闭，而钙离子通道仍处于开放状态，大量钙离子内流，从而导致突触前膜去极化，突触传递增多引起局部癫痫样发作。
Lai等分析了57例LGI1抗体脑炎患者其中51例患者有癫痫发作，40%患者表现肌阵挛发作。Fukata等研究发现LGI1敲除的小鼠会发生致死性癫痫。(2)抗体与LGI1蛋白结合阻碍了LGI1与跨膜蛋白解整合素金属蛋白酶(ADAM)22受体-配体相互作用，后者通过突触后支架蛋白(PSD)95作用于突触后α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPARs)，即LGI抗体会导致突触后AMPARs减少。
Granger等研究发现在海马CA1突触中学习和记忆形成过程的细胞学机制是AMPARs介导的快速提高突触兴奋性和长期增强，故推测AMPARs减少可能会使患者记忆力减退。
Collingridge等研究表明LGI1-ADAM22-AMPARs相互连接是长时间抑制的细胞学机制，长时间抑制是形成空间记忆的基础，故这一过程的干扰可能导致LGI1抗体脑炎患者空间记忆障碍。LGI1抗体是一种免疫球蛋白，主要为IgG4，免疫调节剂能可逆性与抗体结合使抗体数量减少。Lalic等用VGKC/LGI1-抗体脑炎患者血清纯化的免疫球蛋白G(IgG)处理大鼠海马切片的研究中发现，VGKC/LGI1在突触传递中的功能下降，细胞兴奋性增高。
2临床表现
LGI1抗体脑炎多见于50岁以上中老年男性患者。Lai等报道了57例LGI1抗体脑炎患者中男性占65%，最小年龄为30岁，最大年龄为80岁，平均年龄为60岁左右。目前，国内外共报道约250例LGI1抗体脑炎患者，发病年龄最大为92岁。
临床上主要表现为急性或亚急性起病的认知障碍、癫痫发作及低钠血症等自身免疫性脑炎的症状。
(1)认知障碍：是LGI1抗体脑炎主要的神经功能障碍，以近事记忆损害最具有特征性，也可伴有计算力、定向力、理解力障碍。Szots等研究表明LGI1抗体脑炎急性期认知障碍中以言语及空间记忆损害最为显著。Malter等报道称89%的LGI1抗体脑炎患者在8个月的随访中都有记忆缺陷，并且约65%的患者在26个月的随访中至少1个记忆域中仍存在缺陷。
(2)癫痫发作：是LGI1抗体脑炎最主要的临床表现，可表现为典型的颞叶癫痫发作、全身强直阵挛发作、猝倒发作等多种发作形式。各种癫痫发作类型对常规抗癫痫药物治疗反应比较差，对免疫调节治疗有效，其具体机制需要进一步研究。目前，大多数学者认为有三种发作性症状与LGI1抗体密切相关，即发作性心动过缓、束毛、面-臂肌张力障碍(FBDS)。FBDS主要表现为短暂(通常小于3s)、频繁(6~360次/d)的同侧面部及肢体(主要上肢)的肌张力障碍样发作，69%的患者可双侧受累，但每次均为偏侧发作。
FBDS是LGI1抗体脑炎患者的首发及特征性的临床表现。Irani等检测了29例FBDS发作的患者，均检出高滴度抗VGKC抗体，LGI1抗体检出率占89%，3例患者没有发展为边缘性脑炎，其余26例患者20例首发症状均为FDBS。
据报道，称在LGI1抗体脑炎中，约60%患者FBDS发生认知障碍之前，30%患者发生在认知障碍之后，只有小部分患者仅表现为FBDS(3)低钠血症：由抗利尿激素分泌异常综合征导致的顽固性低钠血症是LGI1抗体脑炎患者相对特异性的临床特点。在Lai等的报道中LGI1抗体脑炎患者低钠血症的发生率为80%，血清钠浓度在118~132mmol/L之间，平均为128mmol/L。目前认为其发病机制可能与下丘脑和肾共同表达VGKC-抗体亚基蛋白复合体-LGI1有关。
其他临床表现：Irain等回顾性分析了55例LGI1抗体阳性的患者除上述临床表现外，还包括神经性肌强直、疼痛、失眠及其他睡眠障碍、体重减轻、自主神经功能障碍。LGI1抗体脑炎患者肿瘤发生率较低，仅0~11%的患者合并有肿瘤，其中以胸腺瘤和肺癌最常见，LGI1抗体脑炎与肿瘤的关系正在研究中。
3辅助检查
(1)CSF：CSF常规及生化检查通常无明显变化，40%患者CSF中蛋白或淋巴细胞数升高。CSF中LGI1抗体阳性是LGI1抗体脑炎特异性的指标。Vincent等研究发现LGI1抗体脑炎患者CSF中LGI1抗体水平为血清中的1%~10%，这可能与LGI1抗体不同于N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体，后者主要为鞘内合成有关。因此，临床工作者应同时检测患者CSF及血清中的LGI1抗体，从而提高疾病诊断的准确率。
(2)影像学：有研究结果表明，60%的患者在疾病的急性期头颅MRI的T2及Flair序列可显示双侧海马区高信号，少数患者表现为一侧海马区异常信号或正常，且Flair序列更为明显，恢复期患者的头颅MRIT2WI高信号较前减低且常常伴海马体积萎缩或硬化。
Irani等提出FDG-PET提示基底节区高代谢是伴有FBDS的LGI1抗体脑炎患者相对特异性的特征。
Flanagan等分析比较了48例LGI1抗体脑炎患者的临床症状及影像学特点，其中FBDS发作26例，有11例患者头颅MRI显示基底节区异常信号，其中2例患者T1WI上高信号，1例患者T2WI上高信号，8例患者T1WI和T2WI上均为高信号，且T1WI高信号持续时间长于T2WI，故提出头颅MRI上基底节区T1WI高信号是伴有FDBS发作的LGI1抗体脑炎患者相对特异性特征。
(3)EEG：本病EEG没有特征性的改变，可表现为正常、局限性慢波或尖波等多种形式。伴有FBDS发作的LGI1抗体脑炎患者，头皮EEG异常仅见于13%~40%患者，可能与FBDS的癫痫样放电位置较深有关，蝶骨电极可以提高诊断阳性率。
Steriade等认为亚临床颞叶EEG发作模式是LGI1抗体脑炎的特征性EEG表现，但因其报道病例数(9例)少，需要大量的临床资料进一步验证。
4诊断要点
本病诊断主要靠特征性的临床表现(尤其是进展性近事记忆障碍、FBDS及顽固性低钠血症)，很少伴发肿瘤，影像学上双侧或单侧海马及基底节区异常信号，对于有上述症状的中老年男性患者应尽早完善血清和CSFLGI1抗体检测，同时应给予所有患者血清肿瘤标志物及胸腹部CT或超声检查以筛查肿瘤。
5鉴别诊断
LGI1抗体脑炎临床表现多种多样，缺乏特异性，FDBS及低钠血症为LGI1抗体脑炎患者相对特征性的表现，但临床上大多数患者表现不典型。下面就几种疾病与LGI1抗体脑炎进行鉴别：
(1)病毒性脑炎：本病临床症状与病毒性脑炎虽然相似，但从发病性别与年龄看，抗LGI1抗体脑炎多见于中老年男性患者。从发病前驱症状看，LGI1抗体脑炎多无病毒感染症状。从临床症状上看，LGI抗体有FDBS及顽固性低钠血症。从实验室检查看，抗LGI1抗体脑炎患者CSF抗病毒抗体阴性，而抗LGI1抗体阳性。
(2)克-雅病：Geschwind等报道了15例临床上表现为亚急性起病的快速进展性痴呆、肌阵挛、精神障碍和癫痫发作的患者，9例符合克-雅病的诊断标准，但最终均诊断为VGKC/LGI1抗体脑炎。虽然克-雅病与LGI1抗体脑炎的临床症状难以区分，且发病年龄均见于中老年患者，EEG上均可表现为尖慢复合波，但LGI1抗体脑炎发病主要见于男性，临床表现上很少有小脑及锥体外系受损的症状，CSF14-3-3蛋白阴性，LGI1抗体阳性，对激素治疗有效。
(3)代谢性脑病：是有不同代谢障碍引起的全脑紊乱，临床症状多种多样。起病方式、发病人群、临床症状等均可模拟LGI1抗体脑炎，但LGI1抗体脑炎有其特征性的FDBS发作及CSF抗体阳性。国内学者报道了1例58岁桥本脑病的男性患者，临床症状主要表现为FBDS和认知障碍，检测患者抗甲状腺抗体阳性，抗VGKC与LGI1抗体均为阴性，但他认为抗甲状腺抗体可能只是病因的“表面现象”，导致该患者FBDS发作的直接原因不详。
6治疗及预后
目前LGI1抗体脑炎没有循证治疗标准，其具体的治疗方式及治疗时间仍缺乏大量的临床随机实验研究。
从首发症状到开始治疗的时间间隔约6~9个月，一线治疗药物为大剂量的糖皮质激素、静滴丙种球蛋白甚至血浆置换。
一线治疗药物中主要推荐两种治疗方案：(1)先给予单药治疗，当患者症状无缓解或疾病复发时再联合用药；(2)治疗初期即联合用药。Quek等、Shin等研究表明联合治疗在提高疾病缓解率及减少复发方面可能优于单药治疗，但目前仍缺乏大样本的研究支持。
二线治疗药物主要针对一线免疫治疗无效或病情恶化的患者，主要采用免疫抑制剂如利妥昔单抗、环磷酰胺等。两种药物联合应用效果与单独应用无明显差别，且不良反应发生率增加，故目前多主张单药治疗。Brown等报道了2例LGI1抗体脑炎患者应用大剂量的糖皮质激素和多次的血浆置换治疗后症状均不能得到缓解，后给予利妥昔单抗治疗，2位患者分别获得高达15个月和56个月的持续临床缓解期。
其他治疗：合并肿瘤的患者，应予肿瘤切除。因LGI1抗体脑炎的发病率低，关于其他治疗方法国内外报道较少，有研究应用免疫吸附联合免疫抑制治疗3例LGI1抗体脑炎患者，临床症状获得缓解。Lai等发现LGI1抗体脑炎患者的复发率为18%，给予一线药物或其他治疗后约25%患者完全恢复，54%患者轻度残疾，16%患者中度残疾，6%患者死亡。
7展望
LGI1抗体脑炎是一种发病率较低且临床表现复杂的疾病，目前对其疾病性质、发病机制和病程仍不清楚，尚无具体的诊断标准及治疗方案。认知障碍、FBDS及难以纠正的低钠血症提供了本病的诊断线索。
LGI1抗体脑炎对免疫调节治疗有效，预后较好，故临床工作者应早期识别并检测血清和CSFLGI1抗体，及时给予免疫治疗从而改善患者预后。