Sotagliflozin(索格列净)是SGLT1/SGLT2（1型和2型钠葡萄糖协同转运蛋白）的双重抑制剂，于2019年首次在欧盟被批准作为不通过胰岛素控制血糖的1型糖尿病患者的辅助口服治疗药。该药物可以降低葡萄糖摄取，增强葡萄糖的尿排泄，从而降低或使血糖水平正常化。具有抗高血糖活性。该产品由美国莱斯康制药（Lexicon）开发，随后授权于赛诺菲。此外，赛诺菲正在对Sotagliflozin进行III期临床开发，用于治疗血糖控制不充分、有或无严重肾功能损害的2型糖尿病患者，而且研究表明该药物对II型糖尿病患者日益恶化的心衰也具有一定的疗效。本文综述了相关专利中Sotagliflozin的合成工艺路线。
图1 Sotagliflozin结构图
2008年Lexicon公司发布的专利最早报道了 Sotagliflozin的合成路线（见图2）[1] ，以L-木糖为原料制备的衍生物2与4-溴-1-氯-2-（4-乙氧基苄基）苯(化合物3)经缩合反应直接得到具有立体选择性的含醇中间体4，4在酸性条件下脱TBS保护、环化、羟基进行乙酰基保护得中间体5，5中伯醇在酸性条件下溴代得溴苷中间体6，6经硫甲基取代、脱乙酰基保护后得最终产物。
图2 Sotagliflozin的工艺合成路线1
该合成方法总收率低，工艺放大困难。其中，L-木糖衍生醇中间体的氧化需要用Swern反应，需要在-70℃低温反应, 放大生产对反应设备和操作要求较高，工艺成本较高，另外反应产生副产物二甲硫醚,需要复杂的废气处理步骤;路线中4-溴-1-氯- 2-（4-乙氧基苄基）苯在丁基锂作用下形成锂试剂与L-木糖衍生的醛加成反应虽然较容易进行，但是反应也需要-70℃低温,实验条件要求苛刻,反应选择性较差,反应收率较低。且溴苷中间体6的稳定性较差。
2009年Lexicon公司在之前路线的基础上改进了合成工艺[2]（如图3所示），将L-木糖衍生物制成的Weinreb酰胺与锂试剂进行反应，得到的中间体羰基用硼氢化钠进行还原,这样虽然通过手性诱导还原提高了反应的选择性及收率，但是Weinreb酰胺底物裸露的羟基会消耗额外的锂试剂,这步缩合反应同样需要使用过量的4-碘-1-氯-2-（4-乙氧基苄基）苯和正丁基锂, 同时该步反应中L-木糖衍生物的羟基未被保护，造成缩合反应产物水溶性较好，不易分离。整体合成工艺放大成本较高,效率较低。
图3 Sotagliflozin的工艺合成路线2
2017年杭州科巢生物科技有限公司发表的专利[3]所述合成路线见图4，是在之前的专利基础上改进了该化合物的合成工艺，该方法是将L-木糖衍生物1的结构进行了改进,羟基用苯基或PMB基团进行保护得到化合物2或者将L-木糖衍生物1A经过系列衍生反应得到内酰胺2,将其与化合物3的格氏试剂交换产物反应得到化合物4，将反应收率提高到85%以上,避免了使用过多的格氏试剂或锂试剂，降低了物料消耗,提高了反应效率。值得注意的是，由于中间体保护基的影响，4还原羰基得到化合物5立体选择性有所提高，5在酸的作用下脱保护并完成环合反应得到中间体6。7中羟基保护基为特戊酰基较难去除。该工艺一定程度上是可以解决化合物4的水溶性问题，但是在工艺过程中增加了TBS和PMB两个上保护与脱保护的反应过程，大大延长了合成路线的步骤，增加了工艺成本。
图4 Sotagliflozin工艺合成路线3
海洋大学2018年发表的专利中介绍了以下的合成路线（见图5），实验步骤为：（1）以达格列净乙酸酯1为原料经选择性氟试剂和碳酸银氧化得到二芳基酮化合物2；(2)使用 [(t-Bu)2Sn(OH)Cl]2在THF/MEOH选择性脫除化合物2中伯羟基上的乙酰基得到伯醇 (3)伯醇3进行脫羟甲基氟代得氟苷4；⑷将二芳基酮的羰基通过硼氢化钠还原烷基化得化合物5；⑸通过活化C-F键与亲核试剂反应得到糖苷化产物6；(6)将6在甲醇及氨气中脫乙酰基得到索格列净及其类似物7a-c；或将所述化合物5脱乙酰基得到药物类似物7d。
图5 Sotagliflozin工艺合成路线4
该方法所使用的原料达格列净乙酸酯1能够由廉价易得的1,5-葡萄糖酸内酯获得；只使用乙酰基作为保护基,该保护基能够在温和的条件下脱除，还可实现选择性脱除：不涉及酮的立体选择性还原反应,从而降低了合成的难度，简化了实验步骤,适用于规模化生产。
Mylan2019发布的专利中有关Sotagliflozin的合成路线如下：
图6 Sotagliflozin合成工艺路线5
与其它路线不同的是，该路线以苄基上有P取代基团（主要为O-R、二甲氧基、吗啉或NR1R2）的4-卤代-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯与L-木糖衍生出的酮为起始原料，缩合、还原为醇，由于P的存在，产物醇的立体选择性显著提高，上保护基后直接对伯醇进行硫甲基选择性取代，最后脱除保护基P得到最终产物。值得注意的是，为避免不必要的副产物，缩合反应应在较低的温度下进行如-80℃到10℃，反应时间大约1~5小时。该工艺中间步骤都不用分离出产品，可以直接进行下一步反应，几乎可以是一锅反应，是非常适合放大生产的工艺路线。
