【丁香园论坛】临床必读笔记：肺癌
wozaiyida
2018-05-29 15:22
作者：wozaiyida
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超详细的肺癌笔记
本文为大家整理了超详细的肺癌笔记，供肿瘤内科医生交流学习，望大家批评指正。
概况
1. 肺癌发病率居世界首位，40 岁以后肺癌发病率明显上升，发病率和死亡率在 75 岁左右达高峰，然后下降。
2. 肺癌临床表现复杂，大致可以归为：原发肿瘤，胸内蔓延，远处转移和副肿瘤综合征的肺外表现等四类。
3. 肺癌临床病理特点：鳞癌约占肺癌的 30%，2/3 为中心型，1/3 为周围型。伴有空洞形成的肺癌大部分为鳞癌，常以淋巴和血行转移多见，可直接侵犯纵隔淋巴结/支气管旁和纵隔软组织。术后局部复发比其他类型常见。
小细胞肺癌（SCLC）
1. SCLC 约 95% 归因于吸烟。
2. SCLC 常见于主支气管和叶支气管，中心型占 90% ~ 95%，典型表现为：原发病灶伴肺门、纵隔淋巴结广泛转移，诊断时约有 2/3 有远处转移。
3. SCLC 局限期：（国内）病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结，但是不能有明显的上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液。
非小细胞肺癌（NSCLC）
1. 发达国家中腺癌是 NSCLC 的最常见类型，约占 40%，最常见于不吸烟者和既往吸烟者，是女性最常见的类型。腺癌可单发或多发或表现为弥漫性，发生在外周并累及肺膜是最常见的临床表现，极易出现区域淋巴结转移。
2. 大细胞癌临床上常表现为肺外周大肿块，侵犯亚段支气管或更大气道，同腺癌相似，易于出现区域淋巴结转移和远处转移，组织常见坏死但一般不会形成空洞。
3. 目前尚无 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者根治术后进行 TKI 治疗获益的临床研究结果，也没有 ALK 抑制剂术后进行治疗获益的临床研究结果。因此除非参加临床试验，否则不推荐无 EGFR 突变患者在根治术后常规使用 TKI 和 ALK 抑制剂。
4. NSCLC 的综合治疗：（1）外科手术是最重要的治疗手段；（2）2008 年 LACE-mata 分析确立了 NSCLC 术后辅助化疗的地位，化疗组与观察组的 5 年生存率为 48.8% 和 43.5%，铂二联是标准的辅助治疗方案，一般化疗 4 周期，辅助化疗一般在术后 3 ~ 4 周。完全切除的 2 期和 3A 期的病人推荐术后进行辅助化疗。
NSCLC 1 期
1. 1A 和 1B 的患者不推荐常规进行术后辅助化疗，但具有高危因素的 1B 期患者考虑选择性的进行术后辅助化疗。
2. 1B 高危因素包括：分化差，神经内分泌癌（除外分化好的神经内分泌癌）/脉管受侵，楔形切除，肿瘤直径大于 4 cm，脏层胸膜受累及淋巴结清扫不充分。
3. NSCLC 分期治疗原则：1 期 若没有手术禁忌证，应进行外科手术切除，术式可选择肺叶切除或全肺切除，所有患者均应进行肺门及纵隔淋巴结清扫以便于准确分期，至少应对 3 个纵隔引流区（N2）淋巴结进行取样或行淋巴结清扫。保留肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切除术。
4. 1 期患者术后辅助治疗：
（1）CALGB9633 评价紫杉醇联合卡铂方案辅助治疗 1B 期 NSCLC 的疗效，手术后进行 4 ~ 8 周期的化疗，中位随访 54 个月，三年生存率有所提高（79%：70%），但 4 年总生存率无明显差异；
（2）ANITA 试验：1B 期的 NSCLC 患者术后接受 NP 方案化疗，较观察组并未获益。因此完全切除的 1 期患者不推荐进行术后辅助治疗，但具有高危因素的 1B 期患者可选择性进行辅助化疗。对于切缘阳性的 1 期患者建议再次手术切除，无法再次手术的患者推荐术后行化疗联合放疗。
5. 对于不能手术的 1 期患者，若没有禁忌证可选择放射治疗，早期 NSCLC 单纯根治性放疗的 5 年生存率为 26% ~ 37%。
NSCLC 2 ~ 3 期
1. 2 期 NSCLC 患者，首选手术治疗，包括肺叶，双肺叶或全肺切除联合系统性肺门、纵隔淋巴结清扫和采样术。完全性切除的 2 期 NSCLC 的患者推荐术后进行辅助化疗。当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除，切除范围至少距离病灶最近的肋骨上下缘各 2 cm，受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤 5 cm，不可切除者应给予治愈性同步化放疗。对于切缘阳性的 2 期 NSCLC 患者推荐再次手术，若无法手术者可进行术后化放疗，完全切除的 2 ~ 3 期的患者，推荐术后给予铂二联的辅助化疗。
2. 3 期 NSCLC 患者：可分为可切除和不可切除两大类，MDT 是 3 期 NSCLC 治疗的最佳选择。3A 期：T3N1 的 NSCLC 患者首选手术治疗，术后进行辅助化疗。外科手术是可切除 3A 期 NSCLC 的「标准治疗」，单独切除术后的患者 5 年生存率为 23%，3A 期患者术后进行辅助化疗。术后放疗可以增加局部控制率，但是局部复发率并没有转换为生存期的延长。
3. 2006 年 Lally 等对美国监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results SEER）数据库显示，术后放疗对生存期无显著影响，亚组分析术后放疗能显著降低 N2 者的死亡风险，但却显著增加 N0 和 N1 的死亡风险。
4. 2008 年对 ANITA 研究中后续接受放疗的患者的总生存分析显示：病理 N2 者术后化疗序贯放疗（中位 23.8 个月 ： 47.4 个月），或仅行术后放疗（中位 12.7 个月 ： 22.7 个月）生存期明显改善。推荐完全切除的 N2 患者，术后进行化疗然后放疗，切缘阳性的患者若身体条件允许推荐术后行同步化放疗，放疗应尽早开始。
5. 对于可切除的 NSCLC 的 3 期患者选择铂二联，2 周期的新辅助化疗，手术一般在化疗结束后 2 ~ 4 周进行。术后辅助治疗应根据术前分期及新辅助化疗疗效进行。有效者延续原方案或根据耐受情况酌情调整，无效者更换方案。
6. 可切除的 3A 期 NSCLC 患者术前新辅助治疗（单用化疗或同步放化疗）具有生存获益，但仍缺乏大样本 3 期随机临床研究。
7. 3B 期 NSCLC 患者：3B 期包括有对侧纵隔淋巴结转移（T1-3N3）者和不可切除的 T4（侵犯心脏等）N2-3 组淋巴结转移者，不建议对有 T1-3N3 病变（对侧淋巴结转移）的 NSCLC 患者进行手术治疗，对怀疑有 N3 者建议通过纵隔镜获得淋巴结病理学资料，若为阳性，推荐行同步放化疗后巩固治疗。
NSCLC 4 期
1. 4 期 NSCLC 患者：以全身治疗为主的综合治疗。对于孤立转移的 4 期患者适当采取针对性治疗。
（1）单发脑转移患者可能会从手术治疗中获益，术后 5 年生存率 10% ~ 20%，术后可给予全脑放疗联合或不联合立体定向放疗，也可选择立体定向放疗联合全脑放疗；
（2）孤立肾上腺转移而肺部病变又可切除的 NSCLC 的患者，肾上腺病变可以考虑切除，肺原发病灶按分期治疗原则进行；
（3）对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节，可按两个原发瘤的各自分期进行治疗。
2. 4 期 NSCLC 患者一线治疗：转移性 NSCLC 根据病理学分类和基因情况而定。推荐对所有肺腺癌，含有腺癌成分或具有腺癌分化的 NSCLC 患者进行 EGFR 基因突变检测和 ALK 融合基因检测，建议对小活检诊断标本的或不吸烟的鳞癌患者也进行 EGFR 基因突变检测。对于上述基因检测为阴性的非鳞癌患者建议培美曲塞或其他铂二联方案，在化疗基础上可联合血管内皮抑素和 C225.
3. 化疗能延长晚期 NSCLC 患者的生存期，提高 1 年生存率，但获益仅限于 ECOG-PS 评分 0 ~ 2 分者，PS 评分为 3 ~ 4 分者不能从细胞毒药物中获益。
肺癌的诊断
1. PET-CT 主要用于排除纵隔淋巴结和远处转移，约有 20% 的假阴性和假阳性。
2. 痰细胞学：连续 3 天留取清晨深咳后的痰液进行痰细胞学涂片获得细胞学诊断，60% ~ 80% 的中央型肺癌和 15% ~ 20% 周围型肺癌可通过反复的痰细胞学获得阳性结果。
肺癌的治疗
1. 目前研究显示：以顺铂为基础的化疗方案疗效略优于以卡铂为基础的方案，非铂类联合的方案疗效略低于含铂类的方案，但是毒性反应较轻。
2. EGFR-TKIs 是 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 的一线标准治疗方案。IPASS 的研究结果显示，一线吉非替尼的 PFS 明显长于化疗组。但是在 EGFR 阴性的患者中，化疗组的 PFS 明显低于化疗组。因此建立里基于 EGFR 基因突变状态选择 NSCLC 治疗策略的原则。
3. WJTOG3405，NEJGSG002，OPTIMAL，EURTAC，LUX-Lung3，LUX-Lung-6 等研究均证明了 EGFR-TKIs（吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼）在 PFS，生活质量和耐受性方面具有明显优势。EGFR-TKIs 成为晚期 EGFR 基因突变的 NSCLC 患者的一线治疗。
4. ALK 酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼用于包括一线治疗在内的晚期 ALK 阳性的 NSCLC 患者的治疗。
5. 恩度联合 NP 方案的临床获益率分别为 73.3% 和 64%，恩度推荐剂量 7.5 mg/m2，第 1 ~ 14 天，21 天一周期。
6. S-1 由替加氟，吉美嘧啶和奥替拉西以 1:0.4:1 的摩尔比例组成，在体内转换成 5-FU 发挥抗肿瘤作用。
（1）3 期临床试验 CATS 对比了 SP 和 TP 一线治疗晚期 NSCLC，中期结果显示两者效果想当 (16.1 个月：17.1 个月)，但 SP 的血液学毒性更轻；
（2）中国进行的晚期 NSCLC 的 3 期临床试验（SC-103 试验）旨在评价一线 SP 和 TP 治疗晚期 NSCLC 效果，结果显示，PFS 为 5.85 个月：5.68 个月，差异无统计学意义，但是 SP 的血液学毒性发生率更低；
（3）西日本胸部肿瘤协作组（WJTOC）开展的一线治疗 NSCLC 的 3 期非劣效研究（LETS 试验）评价 SC 和 T 紫杉醇 C 的疗效，结果表明：SC 并不劣于 TC。此外，TS 的 2 期临床研究显示 ORR 达 30%，中位 PFS 和 OS 分别为 4.9 个月和 15.2 个月。
7. 维持治疗：对于一线治疗达到疾病控制的（CR+PR+SD）晚期 NSCLC 患者可选择维持治疗，可选择同药维持治疗和换药维持治疗。同药维持治疗的药物有培美曲塞（非鳞癌），G，贝伐单抗，C225。换药维持有培美曲塞（非鳞癌）和多西他赛。
8. ECOG4599：贝伐单抗+化疗 6 周期后单用贝伐单抗维持，生存期延长（非鳞癌）。
9. FLEX 试验：C225+化疗后用 C225 维持，生存期同样延长。
10. 多西他赛用于维持治疗仅有 PFS 的延长，未获得总生存期的延长。
11. 二，三线药物治疗：二线可选择的药物有多西他赛，培美曲塞和 TKI。对于 EGFR 阴性的患者首选化疗。三线治疗可选择 TKI 和临床试验。
12. INTERSET 试验：在未经选择的晚期 NSCLC 患者的二三线治疗中，吉非替尼和多西他赛的疗效相当，但副作用低。
13. 耐药后治疗：TKI 的获得性耐药 50% 是有 T790M 突变引起，第 3 代 TKI AZD9291 是一种强效口服不可逆的 EGFR 抑制剂，可抑制 EGFR-TKI 敏感和 T790M 耐药突变。2014 年 ASCO 报告 AZD9291 针对既往接受 TKI 治疗进展的亚裔和西方晚期 NSCLC 的患者，1 期结果显示了良好的疗效和安全性，其中对于 T790M 突变的患者的 PFS 明显长于阴性组患者。
14. 二代 ALK 抑制剂：色瑞替尼（Ceritinib）2014 年美国 FDA 批准其用于克唑替尼耐药的 ALK 阳性的 NSCLC 的治疗。
15. 单药 S-1 二线治疗晚期 NSCLC 有效低毒。目前对比 S-1 和 T 二线治疗晚期 NSCLC 的 3 期临床研究（EAST-LC）正在东亚人群中进行，目前入组已完成。
16. SCLC 治疗: 化放疗联合是局限期 SCLC 的标准治疗，化疗是 ED 患者的标准治疗。
17. LD 期：根据 TNM 分期为 T1-2N0M0 的患者可选择手术切除，完全切除后无淋巴结转移者给予 4 ~ 6 周期化疗，可选择 EP 方案，有淋巴结转移者需进行化放疗，术后肿瘤残存者，进行同步化放疗。
18. 除外 T1-2N0M0 的 LD 患者，如果体力状态较好，首选同步放化疗，如果不能耐受，则先化疗然后放疗。
19. 1999 年关于预防性脑照射（PCI）的荟萃分析表明：对于一线达到 CR 的患者，PCI 能降低脑转移发生率，延长总生存期和疾病无进展生存期，因此化放疗后疗效评价为 CR 或者接近 CR 患者且 PS 评分为 0 ~ 2 分的患者可进行 PCI。高龄、PS 差、有神经功能受损者不推荐行 PCI。
20. 广泛期治疗：一线化疗方案 EP、EC、IP、IC；ED 期 PS 评分差者可在最佳支持治疗的基础上，根据患者肿瘤情况及家属意愿，权衡利弊谨慎选择治疗方案。
21. SCLC 诊断时伴有脑转移者，如果无症状，可在全身化疗后进行脑照射；伴有症状者可先行脑照射然后进行化疗。
22. 一线治疗后或治疗期间出现 PD 者，选择二线化疗或临床试验。临床将复发患者分为三类：（1）难治性复发：即一线治疗过程中的进展；（2）耐药复发：即一线治疗结束后 3 个月内疾病进展；（3）敏感性复发：一线治疗结束 3 个月后疾病进展。3 个月内 PD 者推荐进入临床试验，3 ~ 6 个月内 PD 者选择拓扑替康，CPT-11，吉西他滨或紫杉醇治疗；6 个月后 PD 者选择初始治疗方案。
23. 氨柔比星是一种新的蒽环类抗生素，通过抑制拓朴异构酶 2 的活性抑制肿瘤细胞增殖，最常见的毒性是骨髓抑制。3 期临床试验显示：氨柔比星二线治疗的疗效明显优于拓扑替康，尤其是在耐药复发患者。2013 年 ASCO 报告我国完成的氨柔比星联合顺铂（AP）一线治疗广泛期 SCLC 的结果，疗效不劣于标准的一线 EP 方案。
24. EGFR 突变和 ALK 重排基本不会同时出现，但是有个别。
25. 吉非替尼 250 mg Qd 口服 空腹或与食物同服；厄洛替尼 150 mg Qd 餐前 1 小时或餐后两小时；埃克替尼 125 mg tid 空腹或与食物同服。