【全合成】Kendomycin 关键 ！分子内Dötz反应

引言

该全合成，以分子内Dötz反应为关键，实现了Kedomycin的全合成：

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简介与逆合成分析

天然的安莎霉素抗生素，因其迷人的结构和令人惊奇的药理学特性，有机化学家和生物学家都对其深感兴趣。

kendomycin(1)是复杂的安莎霉素抗生素，具有独特的醌甲基结构，与高度取代的四氢吡喃连接，具有强大的抗菌和细胞毒性，以及内皮素受体拮抗剂和抗骨质疏松剂的活性

自从kendomycin(1)在streptomyces中分离获得，就被很多有机合成化学家作为目标分子进行全合成研究。迄今为止，文献报道了四条全合成和一个形式全合成路线。

kendomycin和其他安莎霉素抗生素的全合成，最常见的策略通常包括从芳香族核心的一侧或两侧引入脂肪链，然后进行大环化

相反，作者构思了一种独特的策略来：以分子内Dötz苯环化为特色的构建苯环和分子大环骨架

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逆合成分析

逆合成分析如下图所示：

碘代烯烃4和碘代烷烃5经过偶联实现分子碳链的组建

随后，烯烃形成Cr化合物，经过一个分子内Dötz反应，构建对苯二酚结构，同时形成了目标化合物所需的大环骨架

最后，再经过一些官能团转化，实现目标分子的全合成

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合成过程

首先，进行片段4化合物的制备：

目标化合物起始片段4和5，都是从已知高烯丙基醇6进行合成，分别有相应的(+)-6和(-)-6为原料

(+)-6在二氯甲烷中，DIPEA为缚酸剂，经TESOTf处理，生成TES保护羟基化合物；随后，经过臭氧氧化，端烯断键生成醛；接着经过丁基锂活化的端缺7，与醛发生亲核加成，转化得到炔丙醇8，三步总收率达到85.5%，dr = 3.5:1

接下来，CSA处理脱去TES、TBS，同时两个羟基与丙酮发生缩酮化，形成五元杂环；水合肼作用下，发生双亚胺还原，将炔键还原为C-C单键；伯醇在Dess-Martin试剂作用下，被氧化为醛，三步总收率达到79.5%

接着，四溴化碳与三苯基膦形成Wittig试剂后，与醛发生Wittig加成，得到二溴代烯烃；经过丁基锂活化后，与碘甲烷加成，引入甲基；随后，Cp2ZrHCl和碘进行处理，生成碘代烯烃；最后，通过TBAF处理，脱去TBDPS保护基；得到醇10

通过Dess-Martin过氧化试剂将伯醇氧化为醛，在与炔基锂进行加成，即可制备得到所需的稀炔4

顺利完成片段4的制备后，接下来进行片段5的合成：

以(-)-6出发，采用文献报道的方法，将其转化为端烯11

端烯11经过四氧化锇进行氧化双羟化后，使用PivCl选择性保护伯醇，再通过PCC将仲醇进行氧化，得到酮12

接着，与甲基Wittig试剂反应，生成端烯；再通过TBAF脱去硅基保护基

随后，通过类似Appel反应将羟基转化为碘，脱去硅基保护基，再更换TBS将伯醇进行保护，得到碘代化合物5

获得关键化合物4和5后，开始进行骨架合成与分子内反应：

通过Suzuki-Miyaura偶联反应，将化合物4和5衍生的硼酸酯进行Pd催化交叉偶联，收率达到98%；接着仍然通过Dess-Martin将仲醇氧化为酮

CSA处理下，将缩酮水解同时，也脱去了TBS保护基；接着，在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚处理下，发生缩酮交换，形成环醚15

接下来，使用TES保护15上的仲醇和伯醇，再选择性脱去伯醇的硅基保护；随后，引入Cr卡宾；接下来，在甲苯中，加热条件下，发生分子内Dötz反应，以58%收率、单一的构型获得酚2

TBS保护酚基团后，使用Ac2O和DMAP体系处理，发生Claisen重排，生成醋酸酯18，收率85%。该反应过程中，化合物19为主要的副产物。

接着，使用Dibal-H水解，更换MOM将酚羟基进行保护，得到化合物20

Kendomycin1的全合成：

醚20通过四氧化锇进行双羟化，再使用臭氧将端烯进行氧化成酮；随后，重新生成原来的双键

接着，TBAF处理脱去TBS保护基，经IBX处理，转化为醌24

再二氧化硅作用下，发生分子内缩酮化，转化为化合物25

最后，再通过HF水溶液处理，脱去TES，即可完成最终目标分子1的全合成

结论

综上所述，作者完成了kendomycin(1)的全合成，该策略主要特点有:一个前所未有的铬碳化合物与一个高度取代的长ω-炔氧基链相连接，分子内Dötz苯环化，大环Claisen重排，苯酚邻位氧化，以及对醌在硅胶上向甲基对醌的温和转化。

这种高度功能化的碳烯配合物的大环化反应的成功表明，这种方法将适用于ansa型化合物的分散合成。