EB病毒感染的那些事
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EB病毒又称人类疱疹病毒4型。它是一种γ亚科嗜淋巴细胞病毒属的DNA致瘤病毒，主要感染口咽部淋巴细胞，也可以感染上皮细胞和成纤维细胞等，经口密切接触为其主要传播途径，多发生于儿童期，除免疫缺陷者感染时可危及生命外，大多预后良好。EB病毒以潜伏感染方式最常见，有90％以上的人EB病毒呈终身潜伏感染，病毒在一定条件下被激活启动而致癌。目前研究发现EB病毒与鼻咽癌、传染性单核细胞增多症、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤、非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）及包括胃癌在内的上皮细胞癌等恶性肿瘤的发生有密切的关系。
EB病毒（epstein-barr virus,EBv），又称人类疱疹病毒4型（Human herpesvirus 4 (HHV-4)）。
EB病毒是Epstein和Barr于1964年首次成功地将Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞通过体外悬浮培养而建株；1968年Henle等发现EBV是传染性单核细胞增多症致病因子；1970年认定与鼻咽癌发病有关1980年认定与非何杰金淋巴瘤的发病有关。EB病毒的形态与其他疱疹病毒相似，圆形、直径180～200nm，基本结构含核样物、衣壳和囊膜三部分。核样物为直径45nm的致密物，主要含双股线性DNA，其长度随不同毒株而异平均为17.5×104 bp分子量108。衣壳为20面体立体对称，由162个壳微粒组成。囊膜由感染细胞的核膜组成，其上有病毒编码的膜糖蛋白，有识别淋巴细胞上的EB病毒受体，及与细胞融合等功能。此外在囊膜与衣壳之间还有一层蛋白被膜。
EBV具有在体内外专一性地感染人类及某些灵长类B细胞的生物学特性。EB病毒对生长要求极为特殊，需在非洲淋巴瘤细胞、传染性单核细胞增多症患者血液、白血病细胞和健康人脑细胞等培养分离。亚科 病毒 临床特性α疱疹病毒单纯疱疹病水痘-带状疱疹病毒迅速增殖，引起细胞病变，宿主范围广，可在神经组织中建立潜伏感染β疱疹病毒 巨细胞病毒 宿主范围较窄，生长周期长，可引起感染细胞形成巨细胞，能在唾液腺、肾和单核吞噬细胞系统细胞中引起隐性感染γ疱疹病毒 EB病毒 宿主范围最窄，感染的靶细胞主要是B细胞，病毒可在细胞内长期潜伏（唯一能引起人类感染的淋巴滤泡病毒）
EB病毒感染人群分布广泛，多呈散发性，亦可引起流行。全年均有发病，似以晚秋初冬为多。病毒携带者和病人是本病的传染源。经口密切接触为主要传播途径，IM也俗称“接吻病” (Kissing Disease)；飞沫传播虽有可能，但并不重要，也可经输血传染。一次得病后可获较持久的免疫力。EBV最初复制部位是口咽部，在B淋巴细胞和口腔上皮细胞内生长繁殖，然后感染B淋巴细胞，这些细胞大量进入血液循环而造成全身性感染。并可长期潜伏在人体淋巴组织中，当机体免疫功能低下时，潜伏的EB病毒活化形成得复发感染。一般认为细胞免疫（如t淋巴细胞的细胞毒反应）对病毒活化的“监视”和清除转化的B淋细胞起关键作用。
EB病毒抗原：基因组为172000bp，编码五种病毒蛋白，均能产生各自相应的抗体：①衣壳抗体（Viral capsid antigen, VCA），可产生IgM和IgG抗体，VCA-IgM抗体早期出现，在1-2个月后消失，是新近受EBV感染的标志，VCA-IgG出现稍迟于前者，可持续多年或终生，故不能区别新近感染与既往感染。②早期抗原（Early antigen, EA），是EBV进入增殖性周期初期形成的一种抗原，其中EA-D成分为EBV活跃增殖的标志。EA-IgG抗体于病后3-4周达到高峰，持续3-6个月。③核心抗原（EBV associated nuclear antigen, EBNA），EBNA-IgG于病后3-4周出现，持续终生，是既往感染的标志。④淋巴细胞决定的膜抗原（LYDMA），带有LYDMA的B细胞是细胞毒性T细胞攻击的靶细胞，起抗体为补体结合抗体，出现和持续时间与EBNA-IgG相同，也是既往感染的标志。⑤膜抗原（Membrane antigen, MA），是中和性抗原，可产生相应中和抗体，起出现和持续时间于EBNA-IgG相同。 上述体液免疫系统能阻止外源性病毒感染，却不能消灭病毒的潜伏感染。发病以15～30岁的年龄组为多，6岁以下多呈不显性感染。根据血清学调查，我国3～5岁儿童EB病毒vca-lgG抗体阳性率达90%以上，幼儿感染后多数无明显症状，或引起轻症咽炎和上呼吸道感染。青年期发生原发感染，约有50%出现传染性单核细胞增多症。
由EBV感染引起或与EBV感染有关疾病：一、传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)潜伏期5～15天，一般为9～11天；起病急缓不一，约40%患者有前驱症状，历时4～5天，如乏力、头痛、纳差、恶心、稀便、畏寒等；本病的症状虽多样化，但大多数可出现较典型的症状。主要侵犯儿童和青少年，临床上以：发热，咽喉痛，肝脾和淋巴结肿大，外周血中淋巴细胞增多并出现异型淋巴细胞等为特征。 年龄越小，症状越不典型。
1.发热除极轻型病例外，均有发热，体温自38.5～40℃不等，可呈弛张、不规则或稽留型，热程自数日至数周，甚至数月；可伴有寒战和多汗；病程早期可有相对缓脉；中毒症状多不严重。2.淋巴结肿大60%的患者有浅表淋巴结肿大，全身淋巴结皆可被累及，以颈淋巴结最为常见，腋下、腹股沟次之，胸廓、纵隔、肠系膜淋巴结偶亦可累及；直径1～4cm，呈中等硬度，分散而不粘连，无明显压痛，不化脓，两侧不对称；肠系膜淋巴结肿大引起腹痛及压痛；肿大淋巴结消退需数周至数月。
3.咽痛约半数患者有咽痛，咽、悬雍垂、扁桃体等充血、水肿或肿大，腭部可见小出血点，少数有溃疡或假膜形成；齿龈也可肿胀，并有溃疡；喉和气管的水肿和阻塞少见。
4.肝脾肿大约10%病例有肝肿大，肝功能异常者可达2/3，约5%～15%出现黄疸；肝功能在2周~2月内恢复，一般不引起慢性肝病。少数患儿发生重症肝炎样表现。几乎所有病例均有脾肿大，大多仅在肋缘下2～3cm，偶可发生脾破裂。5.皮疹约10%的病例出现皮疹，呈多形性，有斑丘疹、猩红热样皮疹、结节性红斑、荨麻疹等，偶呈出血性；多见于躯干部，较少波及肢体，常在起病后1～2周内出现，3～7天消退，不留痕迹，未见脱屑；比较典型者为黏膜疹，表现为多发性针尖样淤点，见于软、硬腭的交界处。
50%可有眼睑水肿。
6.神经系统症状神经系统极少被累及，表现为急性无菌性脑膜炎、脑膜脑炎、脑干脑炎、周围神经炎等，临床上可出现相应的症状；脑脊液中可有中等度蛋白质和淋巴细胞增多，并可见异常淋巴细胞；预后大多良好，病情重危者痊愈后也多不留后遗症。并发症（一）呼吸系统 约30%患者可并发咽部细菌感染。5%左右患者可出现 间质性肺炎。（二）泌尿系统 部分患者可出现水肿。蛋白尿、尿中管型及血尿素氮增高等类似肾炎的变化，病变多为可逆性。（三）心血管系统 并发心肌炎者约占6%，心电图示T波倒置、低平及P-R间期延长。（四）血液系统：自身免疫性溶血、嗜血细胞综合征，血小板减少症和自限性粒细胞减少症等。（五）其它并发症 有脾破裂：0.1-0.5%，死亡率30%，多发生于病程第2~3周；胃肠道出血、腮腺肿大、中耳炎、睾丸炎等。检查1.血象：病初起时白细胞计数可以正常。发病后10～12天白细胞总数常有升高，高者可达（30～60）×10*9/L，第3周恢复正常；在发病的第1～21天可出现异常淋巴细胞（10-20%或更多），依其细胞形态可分为泡沫型、不规则型、幼稚型等3型。
2.骨髓象缺乏诊断意义，但可除外其他疾病如血液病等；可有异常淋巴细胞出现（有认为可能为周围血液稀释所致）；中性粒细胞核左移，网状细胞可能增生。
3.嗜异性凝集试验（heterophil agglutination test）嗜异性凝集试验的阳性率达80%～90%。是一标准的诊断性试验，其原理为患者血清中常含有属于IgM的嗜异性抗体可与绵羊或马红细胞凝集。该试验在病程早期即呈阳性，约为40%，第二、三周阳性率分别可达60%及80%以上，恢复期迅速下降。正常人、血清病患者、淋巴网状细胞瘤、单核细胞白血病及结核病等患者，血清中也可出现嗜异性抗体，可用豚鼠肾和牛红细胞吸收试验加以鉴别，一般认为经豚鼠肾吸收后的滴定效价在1：64以上者具有诊断意义。4.EB病毒抗体测定人体受EB病毒感染后，可以产生膜壳抗体、抗膜抗体、早期抗体、中和抗体、补体结合抗体、病毒相关核抗体等。其中以抗-VCAIgM、和IgG较为常用，前者出现早、消失快、灵敏性与特异性高，有早期诊断价值，后者出现时间早，滴度较高且可持续终身，宜用于流行病学调查。
6.EB病毒DNA检测外周血EBV-DNA是一种敏感性和特异性均高的方法，在抗体反应尚不明确时，可达到早期诊断的目的。但是病程14天，多数EBV-IM患者血清中已检测不到病毒核酸，病程22天后，EBV-IM血清中均检测不到EBV核酸。EBV病毒载量检测：EBV载量检测可以鉴别EBV健康携带者的低水平复制与EBV相关疾病患者高水平活动性感染。活动性EBV感染或EBV相关肿瘤患者血清或血浆中常有高水平的EBV-DNA载量，而EBV健康携带者血淋巴细胞内可能存在低水平的EBV-DNA载量，其血清或血浆中检测不到EBV-DNA。培养很少用于临床。测定血清中牛红细胞溶血素具诊断价值（效价在1:400以上）。本病急性期尚可测到自身抗体，如抗i抗体（抗原i仅有于胎儿细胞内）、抗核抗体等。抗i冷凝集效价高时可致自身溶血性贫血。临床诊断由于本病的临床表现有时变化多端，所以必须提高对本病的警惕以防漏诊或误诊。
本病一般根据急性起病，发热，咽峡炎，淋巴结肿大，外周血异型淋巴细胞增多（>10%），嗜异性凝集试验阳性即可诊断，EBV特异性血清学检查，如：EBV的IgM抗体阳性，或动态观察IgG抗体滴度明显上升可确诊为EBV引起的IM。发热伴淋巴结肿大，及肝脾肿大的疾病十分常见，但同时有明显咽峡炎，尤其是渗出性扁桃体炎者少见，因此，重视临床体格检查，仔细观察咽部，发现咽峡炎明显者应高度怀疑IM，伴多脏器损害的IM，其临床表现更为复杂，诊断难度更大，此时如咽峡炎突出，则可为IM提供重要的诊断线索。外周血出现异型淋巴细胞，有助于IM的诊断，但并非特异，必须考虑到其他有关病毒感染，以及原虫感染的可能；血清HA的检出，尤其是短期内效价明显升高者，对IM具相对的特异性，是诊断的重要手段之一；各种EBV抗体的检测对困难病例有鉴别价值，其中VCAIgM的检出意义最大，VCAIgG效价在短期内明显上升也很有价值，如同时检测引起IM血象改变的其他病毒的抗体或抗原，则更有助于病原学诊断。鉴别诊断：本病应与以咽峡炎表现为主的链球菌感染、疱疹性咽峡炎、风湿热等，以发热、淋巴结肿大为主要表现的结核病、淋巴细胞白血病、淋巴网状细胞瘤等，以黄疸、肝功异常为特征的病毒性肝炎及化验改变较类似的传染性淋巴细胞增多症、巨细胞病毒感染、血清病等进行鉴别。此外本病还需与心肌炎、风疹、病毒性脑炎等相鉴别。对于临床表现类似IM，但不是EBV感染所致的称为传染性单核细胞增多综合征，多由巨细胞病毒、鼠弓行虫、腺病毒、肝炎病毒等所致。随着医学检测水平的提高，近年来巨细胞病毒感染所致的单核细胞增多症（CMVMN）发现率逐渐增多。成年患者较易区别，成人CMVMN较少见，一般严重的咽痛，肝、脾、淋巴结肿大，大多见于IM。但在小儿，两种疾病的临床表现极为相似，易误诊。国外报道，CMVMN与IM临床表现比较，除IM多有颈部淋巴结肿大外，其它临床表现如发热、渗出性扁桃体炎、肝肿大、脾肿大、咽痛等差异不明显。结果显示二者临床表现相似。故对临床表现类似传染性单核细胞增多症，但EBVVCAIgM阴性或嗜异凝集试验阴性的患者需进一步作CMV病毒特异性抗体检测。单份血清CMVIgM阳性，提示近期感染，可确诊。预后：本病系自限性疾病，预后大多良好，自然病程月2-4周。少数恢复缓慢，可达数周至数月。病死率约为1%-2%，多有严重并发症所致。二．慢性活动性EBV感染(chronic active EBV infection，CAEBV)CAEBV是一种EBV感染细胞的克隆增生性疾病，可以是寡克隆、单克隆和多克隆性增生，伴EBV持续活动性感染，主要是顿挫性感染(abortive infection)，即表达有限的裂解感染抗原和潜伏感染抗原，较少病毒体(virion)的产生。CAEBV临床表现多种多样，其特征是IM样症状持续存在或退而复现，主要表现为发热、淋巴结大、脾大、肝炎等。患儿外周血EBV－DNA拷贝数明显升高。根据病毒感染的细胞类型，CAEBV主要分为T细胞型、NK细胞型(少数为B细胞型)。在2008年世界卫生组织关于淋巴瘤的分类中将CAEBV归入儿童系统性EBV＋ T/NK细胞淋巴增殖性疾病(EBV＋ T/NK－LPD)中。在西方国家，CAEBV主要为B细胞型。在我国、日本及其他东亚国家，CAEBV主要为T细胞型或NK细胞型，患儿预后很差，多数合并HLH、器官衰竭、恶性肿瘤等严重并发症。目前，CAEBV最有效的治疗为造血干细胞移植。部分CAEBV患儿可伴蚊虫叮咬过敏症(hypersensitivity to mosquito bites，HMB)和牛痘样水疱病(hydroa vacciniforme，HV)。HMB和HV也属于T/NK－LPD，可独立发病，或伴随CAEBV同时发病。HMB患儿表现为蚊虫叮咬后局部皮肤肿胀，出现红斑、大疱、坏死性溃疡及瘢痕。HV表现为暴露于阳光的面部及上肢出现红斑、丘疹，随后发展为水疱，可有脐凹，水疱干涸结痂后可留有瘢痕。皮肤组织病理表现为表皮呈海绵状、灶状变性或角质形成坏死，表皮内可有水疱形成，真皮内可见血管周围淋巴组织细胞浸润。HMB和HV均属于T/NK－LPD，HMB病毒主要感染NK细胞，HV病毒主要感染γδT细胞。三、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV－associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV－HLH)HLH是以发热、肝脾大、血细胞减低、高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症为特点的临床综合征。HLH可分为2种类型：原发性HLH和继发性HLH。原发性HLH包括家族性HLH(FHL)和一些原发性免疫缺陷。EBV－HLH是继发性HLH中最重要的类型，多见于我国、日本等亚洲人群，提示基因遗传背景可能影响其发病机制。在我国儿童EBV－HLH病例中，部分患儿(8/67例)可检测到PFR、UNC13D和XIAP基因突变。EBV－HLH时，病毒感染的靶细胞主要为T淋巴细胞或NK细胞，导致感染细胞功能缺陷，异常增生，产生高细胞因子血症以及巨噬细胞活化，引起广泛组织损伤。EBV－HLH预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。除常规的对症支持治疗外，主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。四、X连锁淋巴组织增生综合征(X－linked lymphoproliferative syndrome，XLP)XLP是一种比较罕见的原发性免疫缺陷病，每100万个男性中有1、2例,可分为XLP1和XLP2 2种亚型。XLP1型相对常见，突变基因为SH2D1A，主要表现为3种临床亚型：(1)病毒感染后异常免疫反应导致的HLH或严重IM(主要为EBV)；(2)丙种球蛋白血症；(3)淋巴增殖性疾病(恶性淋巴瘤)。XLP2型突变基因为XIAP，主要临床亚型：(1)HLH(多与EBV感染相关)；(2)丙种球蛋白血症；(3)炎症性肠病。EBV感染在XLP个体HLH或致命IM的发病中发挥着重要作用。XLP个体在原发性EBV感染时，不能有效控制感染，导致病毒感染的B淋巴细胞、细胞毒性T淋巴细胞以及巨噬细胞的广泛增生，释放大量细胞因子，从而诱发HLH或致命IM，最终引起多器官衰竭，病人死亡。肿瘤性疾病1．Burkitts淋巴瘤EBV是英国病毒学家Epstein及Barr等在1964年首次从非洲儿童Burkitt's淋巴瘤的细胞中分离出来，与Burkitt's淋巴瘤的相关性勿庸置疑。Burkitt's淋巴瘤分为地方性和散发性两种。前者主要见于非洲中部的儿童，病变部位多见于颌部，亦见于眼眶、中枢神经系统和腹部，小无裂B细胞为其形态特征。几乎所有的地方性病例都与EBV有关；而散发的Burkitt's淋巴瘤仅有15%-20%与EBV有关，近几年又发现了许多与EBV相关淋巴瘤的新亚型。2．霍奇金病（HD）传统上将其分4型：以淋巴细胞为主型、混合细胞型、结节硬化型和淋巴细胞消减型。其中混合型与EBV关系密切，病毒检出率可达96%，而结节硬化型及以淋巴细胞为主型的检出率分别为34%和10%。HD与EBV的关系的密切程度有地域及年龄差别。秘鲁、洪都拉斯、墨西哥等拉丁美洲国家HD中EBV的阳性率高于欧美国家。在中国，90%以上的儿童HD与EBV有关，特别是10岁以下的儿童病例95%检测到了EBV，且与组织亚型无关，许多资料显示，IM的患儿罹患HD的危险性是对照组的5倍。3．鼻咽癌（NPC）NPC是与EBV密切相关的恶性肿瘤中最常见的一种，也是研究报道最多的一种，中国南方是NPC高发区，儿童鼻咽癌的早期症状中由鼻咽原发灶所引起的症状并不明显，且病儿对由此引起的不适不懂申诉，加上一般临床医师对儿童病例认识不足，容易漏诊。虽然EBV与NPC的发生关系密切，但尚无动物实验证明单独EBV可引起上皮性癌，无法证明EBV是NPC的唯一病因。
儿童主要非肿瘤EB病毒感染相关疾病诊治建议中华医学会儿科学分会感染学组,全国儿童EB病毒感染协作组.儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议.中华儿科杂志.2016,54(8):563-568.IM概念IM由原发性EBV感染所致，其典型临床“三联征”为发热、咽扁桃体炎和颈部淋巴结肿大，可合并肝脾肿大、外周血异型淋巴细胞增高。IM是一种良性自限性疾病，多数预后良好。少数可出现噬血综合征等严重并发症。临床特点国内儿童IM发病的高峰年龄为4～6岁。IM的临床特点有：（1）发热：90％～100％的患儿有发热，约1周，重者2周或更久，幼儿可不明显。（2）咽扁桃体炎：约50％的患儿扁桃体有灰白色渗出物，25％的患儿上腭有淤点。（3）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累。80％～95％的患儿有浅表淋巴结肿大，以颈部淋巴结肿大最为常见。（4）脾脏肿大：35％～50％的患儿可伴脾肿大。（5）肝脏肿大：发生率为45％～70％。（6）眼睑水肿：15％～25％的患儿可有眼睑水肿。（7）皮疹：发生率为15％～20％，表现多样，可为红斑、荨麻疹、斑丘疹或丘疹等。诊断标准IM的诊断标准见表1。
鉴别诊断要注意鉴别巨细胞病毒、腺病毒、弓形虫、肝炎病毒、人免疫缺陷病毒及风疹病毒引起的类IM，以及链球菌引起的咽峡炎。根据病原学检查和外周血常规检测可以鉴别。治疗原则IM为良性自限性疾病，多数预后良好，以对症治疗为主。（1）休息：急性期应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎给予护肝降酶等治疗。（2）抗病毒治疗：阿昔洛韦、伐昔洛韦或更昔洛韦等药物通过抑制病毒多聚酶、终止DNA链的延伸而产生抗病毒作用。抗病毒治疗可以降低病毒复制水平和咽部排泌病毒时间，但并不能减轻病情严重程度、缩短病程和降低并发症的发生率。（3）抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起超敏反应，加重病情。（4）糖皮质激素：发生咽扁桃体严重病变或水肿、神经系统病变、心肌炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等并发症的重症患者，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状，3～7 d，一般应用泼尼松，剂量为1 mg/（kg·d），最大剂量不超过60 mg。（5）防治脾破裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作：①限制或避免运动：由于IM脾脏病理改变恢复很慢，IM患儿尤其青少年应在症状改善2～3个月甚至6个月后才能剧烈运动；②进行腹部体格检查时动作要轻柔；③注意处理便秘；④IM患儿应尽量少用阿司匹林退热，因其可能诱发脾破裂及血小板减少。原发性EBV感染的不典型表现原发性EBV感染的不典型表现有：（1）无临床表现或仅有类似上呼吸道感染的轻微表现，多见于婴幼儿；（2）临床表现不符合典型IM的临床特征，而以某一脏器受累为主，如间质性肺炎、肝炎及脑炎等。EBV感染几乎可以累及各个脏器。如果血清学证实为EBV原发感染，临床表现以某一脏器损害为主，并除外其他病原所致，则诊断为相应脏器炎症，如肺炎（间质性）、肝炎或脑炎，抗病毒治疗原则参考IM。1．EBV间质性肺炎：临床表现符合间质性肺炎诊断、EBV血清学检测提示原发性EBV感染且肺泡灌洗液中EBV-DNA检测阳性或EBV编码小RNA（EBERs）原位杂交检测阳性，可以确诊为EBV感染间质性肺炎；若没有肺泡灌洗液中EBV的检测结果，诊断要谨慎。2．EBV相关性肝炎：由于EBV本身不感染肝细胞和胆管上皮细胞，EBV相关的肝损害往往是EBV感染后淋巴细胞浸润导致的免疫损伤（如IM、CAEBV和EBV．HLH），因此，EBV相关性肝炎诊断要慎重，注意排查其他疱疹病毒性肝炎，如人类疱疹病毒6型等。3．EBV脑膜炎或脑炎：临床表现符合中枢神经系统感染、EBV血清学检测提示原发性EBV感染，且除外其他原因所致脑炎，或脑脊液EBV-DNA检测阳性，可以确诊为EBV脑膜炎或脑炎。脑脊液EBV特异性抗体检查的结果分析要慎重，一方面该试剂是否适合进行脑脊液检测，另一方面，脑炎患者由于蛋白增加，可能有假阳性。CAEBV概念原发性EBV感染后病毒进入潜伏感染状态，机间质体保持健康或亚临床状态。在少数无明显免疫缺陷间质的个体，EBV感染的T细胞、NK细胞或B细胞克隆间质性增生，可以是寡克隆、单克隆和多克隆性增生，伴间质有EBV持续感染，主要是潜伏Ⅱ型感染，同时存在间质裂解感染，主要是顿挫性感染（abortive infection），即表达有限的裂解感染抗原和潜伏感间质染抗原，较少病毒体（virion）的产生。临床表现为发间质热、肝功能异常、脾肿大和淋巴结肿大等IM症状持间质续存在或退而复现，可发生多脏器损害或间质性肺间质炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为CAEBV。根据间质克隆性增生的感染细胞类型，CAEBV可分为T细胞间质型，NK细胞型和B细胞型，其中T细胞型预后更间质差。CAEBV的发病机制尚不清楚，部分CAEBV病间质例存在穿孔素基因突变。CAEBV预后较差，可并发间质噬血细胞综合征、恶性淋巴瘤、弥散性血管内凝血间质（DIC）和肝功能衰竭等危及生命的并发症。临床特点CAEBV的临床表现多种多样，其特征是IM样间质症状持续存在或退而复现，主要有发热、肝脏肿大、间质脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少、贫血、淋巴结肿间质大、蚊虫叮咬局部过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻间质及视网膜炎等。病程中可出现严重的合并症，包括间质噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、淋巴瘤、DIC、肝衰竭、消间质化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、间质心肌炎、间质性肺炎及白血病等。诊断标准诊断CAEBV可参考如下标准，见表2。
鉴别诊断由于CAEBV的临床表现是非特异性的，要注意排除自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷病引起的相似的临床表现。治疗原则针对CAEBV的抗病毒治疗无效。应用糖皮质激素、免疫抑制治疗、细胞毒药物化疗、自体细胞毒性T淋巴细胞（CTL）回输或自体造血干细胞移植（auto-HSCT）暂时有效，但大多数患儿会再次复发、疾病进展。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是CAEBV的最终的治愈性方法，但也存在较高移植相关并发症风险。目前应用的异基因骨髓移植预处理方案分为：清髓性预处理以马利兰（busulphan）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和依托泊苷（VP-16）为主、非清髓性预处理以含CD52单抗为主；而如供者为同胞全合预处理同上，无关供者及单倍体相合供者则需加用氟达拉滨（fludarabine）和抗T淋巴细胞免疫球蛋白（ATG）等药。在造血干细胞移植前，可参考日本学者的联合化疗方案，控制病情：第1步：抑制被激活的T细胞、NK细胞和巨噬细胞。泼尼松龙1～2 mg/（kg·d）；VP-16 150 mg/（m2·周）；环孢素（cyclosporin）3 mg/（kg·d），共4～8周。第2步：清除EBV感染的T细胞和NK细胞。如果EBV载量下降小于1 log值，可重复化疗或用新的化疗方案。联合化疗方案：（1）改良的CHOP方案（环磷酰胺750 mg/m2，第1天；吡柔比星25 mg/m2，第1、2天；长春新碱2 mg/m2，第1天；泼尼松龙50 mg/m2，第1～5天）；（2）Capizzi方案（阿糖胞苷3 g/m2，每12小时1次，共4次；L-门冬酰胺酶10 000 U/m2，阿糖胞苷输注4 h后静脉输注；泼尼松龙30 mg/m2，第1、2天）；（3）高剂量阿糖胞苷方案（阿糖胞苷1.5 g/m2，每12小时1次，共12次；泼尼松龙30 mg/m2，第1～6天）；（4）VPL方案（VP-16 150 mg/m2，第1天；泼尼松龙30 mg/m2，第1～7天；L-门冬酰胺酶6 000 U/m2，第1～7天）。在化疗过程中，根据临床特征和EBV载量对疾病状态进行评估，分为活动性疾病和非活动性疾病。如果在化疗期间疾病持续处于活动状态，应尽快进行造血干细胞移植。活动性疾病的定义：存在发热、持续性肝炎、明显淋巴结大、肝脾大、全血细胞减少和（或）进行性皮肤损害，伴外周血EBV载量升高。EBV-HLH概念HLH是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症为特点的临床综合征，是一种严重威胁患儿生命的过度炎症反应综合征。HLH分为两种类型：原发性（或遗传性）HLH和继发性HLH。原发性HLH又包括：（1）家族性HLH（FHL），通常发生在婴幼儿；（2）先天免疫缺陷病相关的HLH，包括X连锁淋巴组织增殖综合征、Chediak-Higashi综合征、格里塞利综合征2型等。继发性HLH是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾病、药物等多种疾病的HLH。EBV-HLH是继发性HLH中最重要的类型，多见于我国、日本等亚洲人群，其病理生理机制为EBV感染的CTL细胞和NK细胞功能缺陷，并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。EBV-HLH的预后较差，病死率超过50％。值得提出的是，部分EBV-HLH病例被证实存在原发性HLH相关性基因如穿孔素、SH2D1A等突变，这些病例实际上属于原发性HLH的范围，而EBV感染在这些病例中主要扮演了触发因素的角色。一些EBV-HLH病例中虽然没有检测到已知HLH相关性基因突变，但并不能完全排除原发性HLH的可能，因为这些病例中可能存在目前尚未确定的基因突变。临床特点EBV-HLH的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功能异常、水肿、胸腔积液、腹腔积液、血细胞减少、凝血功能异常及中枢神经系统症状（惊厥、昏迷及脑病等），严重者可出现颅内出血。NK细胞淋巴瘤合并EBV-HLH时有对蚊虫叮咬过敏的症状，表现为被蚊虫叮咬后持续数天的发热、皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现为鼻塞、眶下肿胀等。诊断标准EBV-HLH的诊断标准见表3，包括HLH的诊断和EBV感染2个方面。
鉴别诊断1．原发性HLH：部分原发性HLH也可由EBV诱发，通过临床表现和常规实验室检查很难区分原发性HLH和继发性EBV．HLH。原发性HLH通常在婴幼）时期发病，但成人期发病最终被诊断为原发性HLH的病例也不少见。有家族史和基因筛查阳性可鉴别。2．淋巴瘤：其临床表现和某些实验室特征和EBV-HLH相似，一些淋巴瘤本身为EBV相关，临床上如果患儿出现异常的淋巴结肿大或结外侵犯的表现，要尽快行淋巴结活检和骨髓活检以仔细鉴别。3．结缔组织病：最容易合并HLH的是幼年特发性关节炎全身型，可由EBV等感染诱发，如果表现为典型的皮疹、关节炎，临床鉴别不难。部分患儿以HLH起病，临床表现与EBV-HLH不易鉴别，此类患儿病初多表现为白细胞升高、中性粒细胞为主、C反应蛋白明显升高、红细胞沉降率快等高炎症反应，与EBV-HLH不同。治疗原则阿昔洛韦等抗EBV治疗无效。除常规的对症支持治疗外，主要依靠化疗和骨髓移植治疗。（1）化疗：自国际组织细胞协会HLH-94治疗方案应用以来，患者的预后获得很大改善。最新的化疗方案是国际组织细胞病协会在HLH-94方案基础上修订而成的HLH-2004方案，该方案包括VP-16、地塞米松和环孢素，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段。初始治疗完全缓解，且可除外原发性HLH，则停药观察；否则尽快行白细胞HLA配型，寻找相合骨髓供者，暂时进入维持治疗，等待造血干细胞移植。也可参考“噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗建议”中治疗方案。（2）造血干细胞移植治疗：对于家族性HLH、X性连锁淋巴组织细胞增生症和CAEBV合并的EBV-HLH，以及难治复发病例，需要尽快进行造血干细胞移植治疗。
「有用就扩散」来源｜好医师[ ID:haoyishi520 ]