【人物与科研】南开大学黄有教授课题组Org. Lett.：设计和精准构筑[6+2]偶极环加成反应以合成苯并双氮杂八元环化合物
导语
1,6-偶极环加成是构筑中环化合物的重要策略。然而，目前报道的1,6-偶极子都是基于Tsuji-Trost化学，这一策略的待解决难点是：区域选择性调控。近日，南开大学黄有教授课题组设计合成了一系列邻氨基苯基Morita-Baylis-Hillman（MBH）碳酸酯，在Cs2CO3的催化下精准构筑了1,6-偶极子，避免了区域选择性的问题，以良好的收率得到了与异氰酸酯[6+2]环加成反应的产物。相关研究成果发表于Org. Lett. 2021, 23, 5430−5434（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01770）。
黄友教授课题组简介
黄有教授课题组现有研究人员9人，包括教授1名、博士研究生4名、硕士研究生4名；目前的主要研究领域包括：有机膦催化的Domino环化反应、硫叶立德参与的Domino环化反应、新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究；已在Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.等国际化学期刊发表论文100余篇。
黄友教授简介
黄有，南开大学教授，博士生导师；1986年本科毕业于河南师范大学化学系，1997年于浙江大学获得有机化学博士学位；1997-1999年，在南开大学元素所进行博士后工作（合作导师：陈茹玉院士）；1999-2002年，在大阪大学药学院从事博士后研究（合作导师：Hidenobu Ohmori和 Hatsuo Maeda）；2011年起，在南开大学化学院担任教授、博士生导师。黄有教授先后获得南开大学敬业奖教金教学二等奖、南开大学校级“教工先锋岗”先进个人、南开大学第五届“良师益友”提名奖等荣誉称号。
博士研究生蔡卫简介
蔡卫，2012-2016年于山东大学化学与化工学院完成本科学习；2016-2021年于南开大学化学学院攻读有机化学专业博士学位，导师为南开大学元素有机国家重点实验室黄有教授；课题方向：新型MBH碳酸酯的设计及其作为新型合成子参与环化反应的研究。
前沿科研成果
设计和精准构筑[6+2]耦极环加成反应以合成苯并双氮杂八元环化合物
中环骨架广泛存在于生物活性分子和天然产物分子中。1,6-耦极环加成反应是中环化合物的有效策略。然而，目前报道的三例1,6-偶极子都是基于Tsuji-Trost化学，由过渡金属催化，通过对取代基、配体、溶剂的调控实现区域选择性的控制（图1A）。这样的反应往往是不可预测的，同样的底物可能会作为1,3-、1,4-或者1,8-偶极子参与环化反应。因此，发展一类可精准控制的1,6-偶极子显得尤为重要。
作为一类灵活多变的合成砌块，MBH碳酸酯可作为一/二/三原子合成子广泛应用于多种多样的环化反应中。基于本课题组长期以来对于这类底物的研究，作者设计合成了邻氨基苯基MBH碳酸酯（图1B）：在布朗斯特碱催化的条件下即可实现1,6-偶极子的精准构筑，绕开了控制区域选择性的难点。
图1. 1,6-偶极子的调控
（来源：Org. Lett.）
首先，作者用邻氨基苯基MBH碳酸酯1a与对甲基苯异氰酸酯2a作为模板底物，对常见的碱和溶剂进行条件实验。结果发现，最优反应条件为：10 mol% Cs2CO3作为催化剂、MeCN作为溶剂、1a与2a在室温下反应1 h，能以91%的收率得到目标产物3aa。
aReactions were caried out on a 0.1 mmol scale with 10 mol% catalyst in 1 mL the solvent at rt. bIsolated yield. rt: room temperature.
表1. 条件筛选
（来源：Org. Lett.）
在最优反应条件下，作者研究了该反应的底物普适性。如图2所示，该反应具有很好的底物兼容性：针对不同取代基的异氰酸酯、MBH碳酸酯，该反应过程都能够很好地进行，并以良好的收率得到相应的目标产物。
图2. 底物适用范围a
（来源：Org. Lett.）
根据实验结果和已有文献报道，作者提出了该反应的机理并通过密度泛函理论（DFT）计算验证了其合理性（图3）：首先，在Cs2CO3催化的作用下，邻氨基苯基MBH碳酸酯氨基上的氢离子被攫取，得到的中间体为1,6-偶极子；接着，对异氰酸酯亲核进攻；最后，通过SN2’过程关环——该反应的决速步（9.8 kcal/mol），这一过程中离去的OBoc基团原位裂解为CO2和tBuO-，其中tBuO-可作为布朗斯特碱参与催化过程或使HCO3-变回CO32-促进催化循环。
图3. 密度泛函理论计算
（来源：Org. Lett.）
随后，作者进行了克级合成探究（图4A）。结果发现：催化剂用量降低到1 mol%时，该反应能以91%的产率和1.43 g的产量合成目标产物3aa。同时，作者将环化产物运用于后续的官能团转化实验（图4B）：通过[3+2]环化反应引入四氢吡咯并环得到4a；氮杂八元环中两个N上的保护基可以分别脱除得到4b和4d；在氢化钠的作用下，4b可进一步发生重排得到苯并恶嗪4c。
图4. 合成应用
（来源：Org. Lett.）
总结：该方法成功实现了邻氨基苯基MBH碳酸酯与异氰酸酯的[6+2]环化反应，在温和的反应条件下以良好的收率得到一系列苯并二氮杂八元环化合物；同时，提供了一种避免区域选择性来构筑1,6-偶极子的策略，为中环化合物的精准合成带来更多可能。
本篇工作通讯作者为南开大学的黄有教授，南开大学博士研究生蔡卫为该论文的第一作者，南开大学博士研究生周一鸣、硕士研究生何彦霖、博士后陈凯宏、本科生于毳参与了该项工作。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21871148、21672109）的资助。