丙肝肝硬化DAA根除病毒也多获益 但3类患者可能继续恶化
直接作用抗病毒药（DAA）的问世，丙肝（HCV）进入治愈时代，包括HIV/HCV合并感染患者。不过，药效虽然惊人但也并非总能力挽狂澜，错过最佳治疗时机，也许只能是一声哀叹。2021年5月，发表在《BMC Infect Dis》的一项研究显示，对于肝硬化的丙肝患者，无论是否合并HIV，DAA根除HCV病毒90%都能获益，但3类患者可能继续恶化。
通过DAA根除HCV病毒，会改善各个阶段肝病患者的结局。现有数据表明，在患者进展至晚期肝纤维化或肝硬化之前进行治疗，疗效和获益可最大化。持续病毒学应答（SVR）可降低肝脏失代偿和肝细胞癌（HCC）的发生风险，提高生存率。然而，在部分患者中观察到，无论病毒根除情况如何，肝功能恶化存在“不可逆转的分界点（point of non-return）”，可能是由于严重肝纤维化的预治疗和/或存在肝病进展的其他协同因素导致。
作为协同因素，同时感染人类免疫缺陷病毒（HIV）会对慢性HCV感染的自然进程产生负面影响。与单独感染HCV患者相比，HIV/HCV共感染患者的肝纤维化进展更快，更早过渡至肝硬化，肝脏失代偿和HCC风险更高，以及抗逆转录病毒治疗对肝脏有潜在毒性。
DAA治疗HCV的不断发展，已经改变了很多HCV患者的命运，包括同时感染HIV的患者，SVR率已经与单一感染HCV患者相似；此外，与既往基于干扰素（IFN）的治疗方案相比，DAA方案副作用最小、疗程更短和治疗也更简单。然而，对于肝硬化的HIV/HCV共感染患者，病毒根除的潜在获益可能因肝功能恢复较差而受到影响。HCV单一感染和HIV/HCV共感染患者在肝硬化阶段根除HCV，其一个关键问题是肝脏相关临床事件的发生或恶化。
发表在《BMC Infect Dis》的该项研究，在一个因HCV肝硬化合并或不合并HIV感染患者的真实世界队列中，比较了通过DAA实现HCV根除后肝功能的变化。
对多中心PITER队列的HCV肝硬化预治疗连续注册患者进行分析，这些患者在治疗12周后达到持续病毒学应答（SVR12）。DAA治疗结束后，前瞻性地评估Child-Pugh（C-P）分级的变化以及代偿失调事件的发生。Cox回归分析用于评估与病毒根除后肝功能变化独立相关的因素。
评估了1350名患者，其中1242名为HCV单一感染（病毒根除后中位随访24.7个月，范围6.8～47.5个月），108（8%）名为HIV/HCV合并感染患者（中位随访27.1个月，范围6.0～44.6个月）。
调整年龄、性别、HCV-基因型、HBsAg阳性和酒精使用后，HIV与治疗前肝脏疾病更晚期独立相关（C-P分级B/C vs A）（OR：3.73，95%CI：2.00～6.98）。
HCV根除后，17/20（85%）名合并感染患者的C-P分级改善（从B至A和从C至B），53/82（64.6%）名单一感染患者的C-P分级改善（从B至A）（P=0.08）。3/56（5.3%）名合并感染患者的C-P分级恶化（从A至B），84/1024（8.2%）名单一感染患者的C-P分级恶化（P=0.45）（从A至B或C；从B至C）。
与C-P分级恶化相关的独立基线因素是男性（HR=2.00；95%CI=1.18～3.36）、血小板计数＜100000/μl（HR=1.75；95%CI 1.08～2.85）和INR增加（HR=2.41；95%CI 1.51～3.84）。
病毒根除之后，既往有失代偿史的7/15名（46.6%）合并感染患者和61/133名（45.8%）单一感染患者，发生了新的失代偿事件。4/93（4.3%）名共感染患者和53/1109（4.8%）名单独感染患者，首次发生失代偿事件（p=0.83）。
由此作者认为，大多数肝硬化患者根除HCV后，肝功能改善。然而，对于单一感染和合并感染晚期肝病患者，病毒根除并不总是意味着肝病治愈。
研究者发现，与HCV单一感染者相比，HIV合并感染者年龄更小、基因3型患病率更高、过去或现在酗酒和合并感染HBV。所有这些因素都是已知的肝脏疾病进展的协同因素，可以解释合并感染患者比单一感染患者肝硬化更为晚期。然而，在校正上述所有因素后，只有HIV合并感染与治疗前肝损伤更严重独立相关。基于这一发现，该研究证实，尽管合并感染患者年龄较小，但与单一感染患者相比肝硬化更严重。相反，考虑到单一感染患者年龄较大，感染时间和肝硬化持续时间可能更长，可以解释单一感染患者在治疗前HCC患病率高于合并感染患者。
该研究数据的特点是对肝硬化患者的结局进行评估，包括病毒根除前C-P分级B和C患者。这组患者的数据有限，因为DAA疗效的临床试验最初没有明确评估严重晚期肝病患者，或者将之排除在外，或者即使被包括在内，患者数量极少。此外，没有长期的研究证明这些患者的临床获益程度。
在本研究中，DAA治疗成功与85%的HIV/HCV共感染患者和64.6%的HCV单一感染患者C-P分级改善相关，提示根除病毒有助于多数肝硬化患者肝功能恢复。
尽管多数肝硬化患者病毒清除后肝功能有所改善，该研究中发现部分患者在病毒清除后仍保持肝病进展的风险。
关于根除病毒后失代偿事件的出现，该研究发现11例合并感染患者（10.2%）和114例单一感染患者（9.2%）有新的失代偿事件。高于之前报道的7.5%，这一差异可用病毒根除前肝病严重程度不同来解释。
该项研究证实“不可逆转的分界点（point of non-return）”的存在，在此之后抗病毒治疗可能为时已晚，无法影响HCV相关肝脏疾病的自然病程，但需要更多数据来更好地界定这一患者人群。
总之，DAA治疗后病毒根除是肝功能改善的积极预后因素，特别是在C-P分级方面。然而，在DAA治疗后达到SVR后2年多的中位时间里，几乎10%的患者并未获得这种获益，无论是HCV单一感染者还是HIV/HCV共感染者，无论病毒根除情况如何，肝病继续恶化。
（选题审校：徐晓涵 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
BMC Infect Dis. 2021 May 4;21(1):413.
Liver function following hepatitis C virus eradication by direct acting antivirals in patients with liver cirrhosis: data from the PITER cohort
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33947337/