免疫治疗出现不良反应就要停止治疗？别担心，这里有最全的处理方法！
就“肺癌”而言，以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，免疫治疗从二线治疗走到一线治疗，甚至在同步放化疗后的巩固治疗，以及新辅助治疗中都取得了非常好的治疗效果，相对于既往同期、同种类型的NSCLC患者，免疫治疗在3年生存率，甚至5年生存率上都有很大的提高（KEYNOTE-001）。而在小细胞肺癌（SCLC）的免疫治疗上，我们也看到了阿特珠单抗（Atezolizumab）和度伐利尤单抗（durvalumab）等在大型III期临床研究中得出了阳性结果，能够使患者获得长期的生存获益。所以说，免疫治疗确实能够使不同的肿瘤患者获得长期生存的机会和希望。
但是，免疫相关不良反应（irAEs）的发生也不容忽视，它们几乎可以累及所有器官系统，部分会产生严重后果。
一、irAEs的发生机制
免疫治疗的作用机制在于阻断PD-L1与PD-1的结合，重新激活T细胞，以恢复T细胞的肿瘤杀伤作用。但T细胞一旦被激活，不仅会攻击体内的癌细胞，还会损伤正常的组织细胞。由于免疫系统的失衡，免疫检查点抑制剂的使用会带来很多不良反应，称之为免疫相关不良反应（irAEs）。
临床约40%的肿瘤患者使用PD-1免疫检查点抑制剂后会不同程度地出现皮疹、间质性肺炎、肠炎、肝炎、甲状腺炎等各种免疫相关不良反应。各个系统的irAEs好发时间不尽相同，出现时间顺序依次为：肝脏毒性、肺炎、肠炎、甲减、甲亢、严重皮肤毒性。它们大多较为轻微，如果早期诊断、及时治疗的话，大部分完全是可逆的，但仍有 0.5%-13%会危及生命。
二、irAEs的临床表现
irAEs 可以累及几乎所有的器官系统，且可发生在应用免疫疗法之前、之中、之后的任意时间，根据 irAEs 出现时间的不同可以将其分类为早发型（<2 个月）和迟发型（>2 个月），前者常见于皮肤、胃肠道、肝脏，后者常见于肺部、内分泌系统和肾脏。而严重程度由轻到重可分为 1-4级（1 级：轻微；2 级：中度；3 级：严重；4 级：危及生命）。
三、常见的不良反应
1
皮肤
皮肤症状，比如皮疹、瘙痒和黏膜炎，是 irAEs 中最常见的。应用抗 CTLA-4 单抗 47%-68%和抗 PD-1 单抗 30%-40%的病人会出现不同程度的皮肤反应。特征性的皮疹是分布于躯干和四肢的的轻微的斑疹或斑丘疹，伴或不伴有瘙痒。
皮疹大多比较轻微，大部分发生时间在5 周左右。白癜风也很常见，通常在免疫治疗几个月后出现。严重患者需行皮肤活检明确组织学分型。应用抗 PD-1/PD-L1 单抗的病人更常出现口腔黏膜炎和口干症状。
2
胃肠道
腹泻是最常见的，相比于抗 PD-1/PD-L1 单抗，应用抗 CTLA-4 单抗的病人腹泻的发生率更高，可达 23%-35%，其中当伊匹单抗剂量由 3mg/Kg 增加到 10mg/Kg 时，发生率可增加至 41%，而抗 PD-1/PD-L1 单抗只有 2-19%。结肠炎也很常见，主要影响降结肠，表现为腹痛或黏液脓血便等。偶尔也可见到小肠炎导致的小肠梗阻。结肠镜检查有助于明确诊断。
3
肝脏
约 3-10%的病人可出现肝损害，主要表现为无症状性的转氨酶升高，也有病人伴有发热、乏力和黄疸等。发生的中位时间为 7.7 周。肝毒性以转氨酶及胆红素水平分级。免疫治疗相关的肝损害需要与肝转移癌、病毒性肝炎、其他药物性肝损害相鉴别。
4
内分泌系统
下垂体炎和甲减最为常见，占 10%左右。下垂体炎症状通常是非特异性的，诊断较为困难。甲减比甲亢常见，有报道称应用伊匹单抗治疗的病人有大约 2%会出现甲减，而在应用抗 PD-1 单抗的病人中则达 8.3%。肾上腺功能不全常继发于垂体功能减退，病人表现为低血压、脱水、低钠血症、高钾血症，易发生肾上腺危象，该情况与败血症的表现类似。不良反应发生的中位时间是 10.4 周。
5
肺部
主要是以肺炎为表现的免疫介导性肺损伤，发生率为 1.3%-11%，其中高级别（3-4级）肺炎的发生率为 0.3%-2%，不良反应发生的中位时间是 8.9 周。先前接受过胸部放疗的病人感染风险会增加。跟其他 irAEs 一样，这些表现是非特异性的。因此，当治疗过程中病人出现新发的咳嗽或呼吸困难时需要注意行肺功能和影像学检查（比如 肺CT）。
四、少见的不良反应
1
肾脏
免疫治疗可以导致急性肾损害，表现与其他药物引起的小管间质性肾炎类似。但发病率<1%，不良反应发生的中位时间是 15.1周。肾毒性以肌酐水平来分级。除肾炎之外，肾活检下也可以表现为肉芽肿病和血栓性微血管病。大部分患者在常规治疗后可以改善，但也有近 1/3 的患者需要透析治疗。
2
胰腺
胰腺损伤大多仅表现为淀粉酶及脂肪酶的升高，目前机制尚不明确，并不满足胰腺炎的诊断标准。在无症状的病人中不推荐常规监测淀粉酶和脂肪酶，指标升高但无症状时不需要治疗。但必须完善胰腺的影像学检查以除外梗阻性因素并明确胰腺炎的诊断。
3
其他器官
眼部表现包括巩膜外层炎、结膜炎和葡萄膜炎等。这些不良反应在应用伊匹单抗的病人中发生率较高，但不会超过 1%；
神经系统表现包括可逆性脑后部白质病变综合征、格兰巴利综合征、重症肌无力、横贯性脊髓炎和神经病等；
血液系统相关疾病有自身免疫性贫血、嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症和获得性甲型血友病等。
五、irAEs 的治疗原则
2017年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布了“免疫治疗的毒性管理：ESMO临床实践诊断、治疗和随访指南”，对irAEs的处理给出了专业建议。
科普君说：
免疫治疗已经在非小细胞肺癌等恶性肿瘤中表现出显著的疗效，越来越多的病人从中获益。但同时irAEs也不容忽视。免疫治疗与化疗、靶向治疗的机制不同，疗效特征不同，导致的不良反应谱不同，表现隐匿且不固定。因此，临床医生应当充分意识到免疫治疗相关不良反应的多样性和严重性，提高早期诊断和治疗的能力，注意用药细节，使这类药物更好地发挥作用，为患者带来更多的临床获益。
参考来源：
1.Davies M, Duffield EA. Safety of checkpoint inhibitors for cancer treatment: strategies for patient monitoring and management of immune-mediated adverse events. Immunotargets Ther. 2017. 6: 51-71.
2.Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2016. 27(4): 559-74.
3.Naidoo J, Wang X, Woo KM, et al, Pneumonitis in Patients Treated With Anti-Programmed Death-1/Programmed Death Ligand 1 Therapy. J Clin Oncol, 2017. 35(7): p. 709-717.
4.Naidoo J, Page DB, Li BT et al, Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol 26:2375-91, 2015. Erratum in: Ann Oncol 27:1362, 2016.
5.Suresh K, Voong KR, Shankar B, et al, Pneumonitis in Non-Small Cell Lung Cancer patients receiving Immune Checkpoint Immunotherapy: incidence and risk factors. J Thorac Oncol, 2018.
6.Khunger M, Rakshit S, Pasupuleti V, et al, Incidence of Pneumonitis With Use of Programmed Death 1 and Programmed Death-Ligand 1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Trials. Chest, 2017. 152(2): p. 271-281.
7.Hayden EC. Antibody alarm call rouses immune response to cancer. Nature. 2012. 486(7401): 16.
8.Kumar V, Chaudhary N, Garg M, Floudas CS, Soni P, Chandra AB. Current Diagnosis and Management of Immune Related Adverse Events (irAEs) Induced by Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Front Pharmacol. 2017. 8: 49.
9.Postow MA. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015 : 76-83.
10.Marrone KA, Ying W, Naidoo J. Immune-Related Adverse Events From Immune Checkpoint Inhibitors. Clin Pharmacol Ther. 2016. 100(3): 242-51.
11.Hofmann L, Forschner A, Loquai C, et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer. 2016. 60: 190-209.
12.Weber JS. Practical management of immune-related adverse events from immune checkpoint protein antibodies for the oncologist. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2012 : 174-7.
13.Villadolid J, Amin A. Immune checkpoint inhibitors in clinical practice: update on management of immune-related toxicities. Transl Lung Cancer Res. 2015. 4(5): 560-75.
14.Abdel-Rahman O, Fouad M. Risk of pneumonitis in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a meta-analysis. Ther Adv Respir Dis. 2016. 10(3): 183-93.
15.Khoja L, Day D, Chen TW, Siu LL, Hansen AR. Tumor- and class-specific patterns of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Ann Oncol. 2017.
扫描关注，获取更多肺癌知识
癌症莫久放心头，坚强心态赶它走。 点“在看”给我一朵小黄花