王若光教授专题之［生殖内分泌］（3）卵巢储备功能（上篇）
最近，我们的微信群里有很多医生提出来该如何正确评估患者卵巢功能的问题，于是我们将王若光教授很久前指导我们的聊天记录调出来，做了整理，希望能够对广大妇产科医生有所帮助。
病例来源：
2016.2.28
“天天向上”妇产群（一）
李荔
中国中医科学院望
王老师，都说AMH（抗苗勒氏管激素）对于判断卵巢功能比其它指标更直接和准确，那么它确实具有特异性和敏感性吗？比如今天有一位33岁的患者来开化验单，月经不大好，但是我没有详细问，多次检查早卵泡期FSH（卵泡刺激素）都是20mIU/ml以上，而AMH 为2.26ng/ml，辅助生殖失败一次，这种情况怎么评判她的卵巢功能呢？
王若光 教授
卵巢储备功能（ovarian reserve，OR）相关的名词很多，提示在健康人群或患者中广泛存在。在女性各类疾病中，都可以找到生殖功能相关的影子，诸如POI（原发卵巢功能不全）、POF（卵巢早衰）、DOR（卵巢储备功能下降）、DOS（卵巢功能减退）、POR（卵巢低反应）等。对于卵巢功能的判断需要医生的敏感性，而敏感性需要医生深厚的知识体系。
目前临床依据的预测卵巢储备功能的主要指标包括：年龄、抗苗勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）、月经周期第2～3天基础促卵泡激素（FSH）、基础窦卵泡数（Antral follicle count，AFC）；其它参考的指标还包括：抑制素-B（INH-B）、超声测量卵巢体积、基础雌激素（E2）水平、基础睾酮（T）浓度。根据2013年欧洲人类辅助生殖协会的数据，AMH及AFC是与卵巢储备功能相关性最强的独立预测因素，但这并不全面。
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性激素六项的协调性
性激素六项的检查
性激素六项的检查需要医生的敏感性。基础激素（月经周期第2～3天）、排卵期激素、 黄体期激素，这几个检查点很重要。基础期检查和随机检查（就诊时检查），均可利于判断卵巢和内分泌功能，不同时间检查可以有不同判断，也可反证检查时段患者所处的性周期时间点。而这种时间点与性周期节律综合分析，可以获得卵泡发育期变化引起性周期变化的内分泌基础。
不同时间点随机检查激素存在不同的判断，并不一定要求在月经期。因为如果一个女性上一周期有排卵时，基础性激素检测数值会正常或基本正常，这在PCOS中多见。因此，对于月经周期不规则的患者，就诊时的随机检测更利于判断分析病情，及时检测性激素六项并结合超声情况更利于获得真实结论。特别是在卵泡发育监测或判断是否为卵泡时，性激素水平结合超声检查，判断结果更能准确而减少误判。超声检查的专业要求很高，但许多仍然不够。
性激素检查时，建议查六项，而不要缺项，这样利于判断。除非已经有明确证据，可以选择不查某一项，如不查P（孕酮），或T（睾酮），或PRL（泌乳素）等。这需要基于医生的检查目的或是否已经具有清晰证据。性激素六项之间相互关联，存在细微变化也能够成为很好的证据，这更需要医生敏感和严谨。
性激素六项的结果
性激素六项是垂体激素三项和卵巢激素三项。检查结果有以下几种情况：
1）同向：即垂体FSH、LH，以及PRL与E2、T（P）同向性增高，一般提示卵泡进行性发育至卵泡晚期、排卵期。而FSH、LH，以及PRL与E2、T（P）同向性降低，这是低促，可致闭经，卵泡发育慢或不规则，经典疾病如sheehan征（席汉氏综合征），垂体性闭经。
2）反向：垂体FSH、LH上升，而E2、T（P）反向性降低，提示与POI、POF及DOR、DOS有关。
3）靠拢：垂体FSH、LH上升不明显或正常范围偏高，而E2、T（P）并不明显降低，这种情况多提示卵巢功能减退。
各种变化呈现连续性和色谱带样，都有一个过渡，程度不等，这需要医生的细致判断。
FSH（卵泡刺激素）与LH（促黄体生成素）
垂体激素FSH与LH之间正常情况下是相一致水平的。PCOS时，可以看到LH/FSH升高，或卵泡晚期比值升高。黄体功能不足时，FSH/LH比值上升，或FSH水平正常，LH水平偏低，与低促或下丘脑性抑制有关。
基础FSH水平与卵巢储备有关，是反应卵巢储备功能的重要指标，可与AMH降低、雄激素降低一起协同分析确认卵巢储备不足与功能下降。基础FSH上升，我们认为8mIU/mL是第一个分界点，>8mIU/mL时卵巢储备下降，卵巢功能偏低，临床症状可以不明显，生育力并不明显降低，但有下降，可以生育，但妊娠失败率增加。FSH>10mIU/mL，提示可能为卵巢功能衰退的隐匿期，我们称之为第二阶段，可以有临床症状（我们常称为：精不足，即精力下降，记忆力下降，易失眠或眠差，皮肤可变差）。
需要注意的是，FSH升高比LH要早几年出现，甚至早10年。原因可能是当卵巢功能衰退时，抑制素的分泌减少，解除了其对FSH的抑制，使FSH水平升高更显著，导致FSH/LH比值上升。因此卵巢储备能力降低时可首先表现为FSH/LH比值升高，FSH/LH>3可作为评价卵巢储备降低的指标，俞瑾教授认为FSH/LH>2即可诊断DOR。其实FSH水平并不稳定，当卵巢功能开始衰退时，FSH水平在短时间内上升，会加速残存卵泡的发育，从而增加E2水平，反馈抑制了FSH的分泌，从而出现暂时性的上升后又有所降低。
PRL（催乳素）
PRL在低促中（sheehan，垂体性抑制）可以与FSH和LH一起降低。PRL增高可以抑制性腺轴致无排卵，形成A-G综合征（闭经泌乳综合征），或存在垂体微腺瘤。
PRL分泌与抑制调控：PRL抑制因子如DA（多巴胺）、GABA（γ-氨基丁酸）、GAP（GnRH相关蛋白）起抑制作用；PRL刺激因子如TSH（促甲状腺素释放激素）、5-HT（五-羟色胺）、NA（去甲肾上腺素）、AngII（血管紧张素II）、VIP（血管活性肠肽）、组织胺、鸦片样肽、GNRH（促性腺激素释放激素）、GHRH（生长激素释放激素）等，其他还有较多神经活性肽和神经递质，如神经紧张肽、ACH（乙酰胆碱）、MT（褪黑素）、松弛素也影响PRL分泌。
其实垂体微腺瘤的诊断是否确切是个问题。如果确切，随着腺瘤增大，PRL会上升，溴隐亭剂量也是随之加量的，低剂量压不住。关于溴隐亭及PRL升高我有几点体会：
1）PRL上升与生活状态中的应激、情绪、昼夜节律、进食、食用乳品等有关。真正确诊的微腺瘤极少，许多是孕前不规范使用溴隐导致的。存在微腺瘤时PRL水平较高，并进行性上升。微腺瘤的诊断，MRI的分辨率局限，95%是拟诊，并不确认。
2）PRL增高通过几个机制抑制雌激素，但会让颗粒细胞黄素化，产生孕酮，PRL又称为黄体生长素，PRL太低，会致黄素化不足。雌、孕激素刺激PRL，但中低剂量雌激素刺激PRL明显，高剂量雌激素也会反抑PRL。因此我们观察中可以看到孕期雌激素上升，但PRL并不进行性上升。溴隐亭使用后，增加雌激素效应，有些加重内异症进展。
3）溴隐亭的使用，许多剂量不恰当。原则是剂量缓增缓降，黄体期停药。高剂量停药必引起PRL反跳，导致停不下来药，甚至孕期仍然高，再用药与盲目剂量有关。孕前恰当使用溴隐亭，调经促排卵每天1.25mg即可，少用无效，多用反跳。长期使用半年以上，可致卵巢功能减退。
4）溴隐亭使用过程中潜血栓或高血压风险极少，配合中药四物汤或生化汤（活血抗凝）、安胎方（含黄酮）可以协助降PRL，更可阻止血栓或活血利水，抗血压上升。
5）我们的经验是孕后PRL超过5倍才用溴隐亭。更多有关泌乳素与妊娠的知识可点击以下链接：
王若光教授专题之［泌乳素］（2）垂体微腺瘤患者孕后泌乳素明显升高1例
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