中国“癌症早筛第一证”获批意味着什么？
昨日下午，癌症早期诊断公司诺辉健康在杭州举办了 “中国癌症早筛第一证” 新闻发布会，其 “居家无创结直肠癌早筛” 产品 “常卫清” 获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为自 2018 年国家卫健委发布《18 种癌症诊疗规范》之后，国内首个获得 NMPA 批准的结直肠癌早筛产品创新第三类医疗器械注册申请，也是继美国公司 Exact Sciences 的 “Cologuard” 在 2014 年获批上市之后第二个癌症早筛产品，Exact Sciences 的市值凭借该产品一飞冲天，从 10 亿美金上涨到如今的 180 亿美金。
“癌症早筛第一证” 不仅意味着 “常卫清” 可以向医院、第三方医检机构、C 端用户销售，也意味着癌症早筛产品的大规模商业化时代到来。在此之前，此类产品只能用于辅助诊断，不能用于早筛。
生辉受邀参加了该公司举办的新闻发布会，见证了中国 “癌症早筛第一证” 的诞生时刻，从现场带来了最新一手消息。
临床医生怎么说？
2018 年 12 月 21 日，国家卫健委发布《18 种癌症诊疗规范》，自此体外诊断相关癌症早筛在医市场终于有了 “通行证”，体外诊断早期筛查手段也被列进了主流筛查手段。这一规定让国内医院在未来早期筛查的选择上更多地倾向于癌症早期筛查的体外诊断试剂类型，无疑进一步打开了早筛市场。
其中，在整个恶性肿瘤的医疗费用的支出中，大肠癌的支出占比排在第一位。浙江大学医学院附属第二医院副院长丁克峰教授从临床的角度给出了背后的原因。他提出，花费之所以这么高，主要有两点原因，第一，大肠癌治疗的效果比较好，部分患者需要通过多次手术进行治疗；第二，药物靶向治疗的程序较多，治疗的周期较长，“比较科学的研究发现，大肠癌治疗背后的卫生经济学尤为重要。”
同时，肠癌的早期发现率非常低。丁克峰强调，一旦进入到中晚期，治疗难度、患者经历的痛苦和支出费用会大幅度增加。“所以在这种情况下，我们需要更好的诊断措施以达到美国最近十年取得的成果，美国从上世纪 70 年代开始从国家措施层面做早期诊断，这使得在 90 年代肠癌的发病率、死亡率直线下降。”
图丨丁克峰教授（来源：现场图片）
肠镜是临床端最常用的结直肠癌筛查手段，但检测过程中的不适感、敏感部位的隐私等问题一直让患者对肠镜 “退避三舍”，也就是临床术语所表达的“依从性”较低。
浙江大学肿瘤研究所学术委员会主任郑树教授从上世纪 70 年代就开始从事大肠癌筛查、诊疗等工作。她表示，想要提高肠癌检测治疗效率，需要把高危人群（40-74 岁）的肠镜检出率提高。“目前的主要措施就是把分子检测和肠镜相结合，分子检测结果为阴性的患者就可以不再做肠镜。经过对过去肠镜数据地观察，我们发现做肠镜的患者中有 70% 的检测结果为阴性，所以需要通过分子检测把更阳性患者样本的浓缩。”
这是结直肠癌早筛产品诞生的需求背景。
图丨郑树教授（来源：现场图片）
诺辉健康联合创始人兼 CEO 朱叶青先生谈及中美市场时说，“在美国，推广肠镜有三四十年历史，美国多届总统都会亲身体会、推广肠镜，美国现在的肠镜普及率很高。正因为肠镜的普及，过去在结直肠癌的筛查市场美国取得了不错的进步；第二，美国新技术的发展也是有很多的支持，对癌症早诊早治提供了很多帮助，2014 年将多靶点粪便 FIT-DNA 联合检测技术用于结直肠癌筛查路径，打破了过去几十年结直肠癌筛查的惯用手段，我们看到了科技的进步，这促进了政策发布，也更多地推动了产业向前发展。”
“因此，中国甚至是世界肠癌的诊断、治疗需要我们付出各方面的努力。结直肠癌的发病的周期和时间较长，在 3-10 年的发病过程中如果把癌前病变切除掉，癌变就不会发生。最近几年，临床始终在讲的工作重点是把肠癌的诊治前移。”丁克峰反复强调，“晚期筛查没有意义，早期、癌前发现病变意义最大。”
在美国，Cologuard 作为唯一一个大便隐血和多靶点治疗的检测试剂，被列入国家检测当中。中国的临床专家从 2018 年也发布了大肠癌临床筛查《共识》。“《共识》不是《指南》，整个中国缺少科学研究为临床提供指导意见。”
展开多中心试验 “Clear-C”（Colorectal Cancer Early Screening in China）的需求愈发迫在眉睫。而作为中国首个由国家药品监督管理局监督和指导的癌症早筛前瞻性大规模多中心注册临床试验，使用的产品即是诺辉健康的 “常卫清”。
2018 年 9 月，“Clear-C ” 在 8 家大型三甲医院共同开展，入组人数 5881 例，16 个月后正式完成。
丁克峰是本次多中心试验的深度参与人之一，他分享道，“此次试验有三个特点：一是我国此前从未有过有关肠癌早筛的前瞻性注册临床试验；二是入组样本量大；三是试验结果优异。”
“Clear-C” 试验过程中，将 “常卫清” 与传统的结直肠癌临床筛查手段 FIT（便隐血检测）进行了 “头对头” 比对研究。头对头比较是指 “常卫清” 和 FIT 的临床筛查效果比较是在同一个试验设计内、同时进行的平行对照试验，而不是历史对照或不同研究者试验的结论，更具备说服力。
图丨 Clear-C 中的检测流程（体外诊断试剂产品注册技术审评报告；国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 ）
丁克峰从临床应用的角度带来了 Clear-C 的细致解读。他表示，临床试验主要包括三部分内容：第一，采用试验用体外诊断试剂对结直肠癌高风险人群进行筛查，以结肠镜或病理检查结果为 “金标准”，评价产品筛查的灵敏度、特异度和阴性预测值等指标；第二，进一步验证试验用体外诊断试剂针对结直肠癌的临床灵敏度和特异度；第三，针对试验用体外诊断试剂检测 KRAS、BMP3/NDRG4 等位点的甲基化和便隐血进行准确性验证。
临床试验前瞻性入组 5881 例受试者，均为结直肠癌高风险人群（高风险人群判定参照中国结直肠肿瘤早诊筛查相关专家共识)，其中经结肠镜、病理检查确诊结直肠癌 186 例，进展期腺瘤 375 例。临床试验结果显示，试验用体外诊断试剂针 对结直肠癌患者筛查的灵敏度为 95.5%；对进展期腺瘤患者筛查灵敏度 63.5%；针对结直肠癌和进展期腺瘤筛查特异度为 87.1% ；结直肠癌筛查阴性预测值 99.6%。
（来源：体外诊断试剂产品注册技术审评报告；国家药品监督管理局 医疗器械技术审评中心 ）
其中，郑树、丁克峰和朱叶青等均重点强调了 “阴性预测值 99.6%” 这一数据。阴性预测值（NPV）指待评价诊断方法判断为健康的被测者中，真正未患病的比例，也是国际广泛认可用以衡量早筛产品的权威指标之一。99.6% 的 NPV 值表明 “漏检” 可能性极小，检测为阴性的人可以更放心。
“阴性预测值在其他的临床研究当中不受到重视，但是在癌症早筛的项目当中是非常重要的，因为 99.6% 的阴性预测值意味着 100 个人当中，如果检出结果为阴性，那么只有不到 '半个人’（0.4%）有患肠癌的风险。”丁克峰说道，“过去所有的检查手段中都没有能够达到这一效果，这个结果甚至超过了肠镜。”
试验数据显示，该产品对进展性腺瘤筛查的灵明度达到 95.9%，这代表一旦受试者的检测结果为阴性，那么只有不到 5% 的可能性可能患有肠癌。
大洋彼岸， Exact Sciences 曾发布的公告中显示， 总体而言 “ Cologuard” 筛查灵敏度是 92%，最早期和最容易治愈的癌症分期的灵敏度为 94%。
“当然跟 Cologuard 相比，虽然没有实现完全'碾压’，但是我们的结果丝毫不逊色于 'Cologuard’。” 丁克峰说道。
“在进展期腺瘤这项评估癌变风险的重要因素上，常卫清达到了 63.5%，当年 Cologuard 只实现了 42.4%；同时常卫清的阴性预测值达到了 99.6%，几乎完全解决了 Cologuard 当年面临的假阳性问题。” 朱叶青也在媒体采访环节中表示。
背后的功夫体现在设计上。朱叶青表示，产品主要针对国人的基因位点进行设计，更适用于亚洲人种的筛查使用。“国内和欧美地区的人群部分基因位点的突变频率有一定差异，不去深入的研究，很难了解这些基因型上的区别。如果只是套用文献里的研究结果，产品的检测性能会差很多。因此常卫清从设计之初就针对国人的位点进行了相关的大量的测序分析，在预临床阶段就入组了 2325 例受试者，积累了很多的数据和经验。”
癌症早筛风口提前到来
作为国内首个在预期用途中明确说明用于癌症早筛的基因检测产品，这一进展也代表着我国监管机制越发建立健全。关于未来，朱叶青也在采访环节吐露，新的趋势一直在酝酿。“我相信新的技术会不断地涌现，不同的癌种筛查会找到更好的办法，需要强调的是，大家对于多癌种筛查技术的探索不会停止，一定会有公司深耕在这一板块。”
即便如此，多癌肿筛查目前也面临着自己的 “阿克琉斯之踵”，朱叶青认为，虽然大家都在探索临床，多癌肿筛查的灵敏度也能够预期，但多癌种目前最大的难点是 “排阴性预测”。“因为必须对每个癌种分别设计的灵敏度，想要用同一种方法能达到筛查的级别，我认为还是挺难的，但我相信有一天会到来，但是目前还在探索的路上。”
而谈及今年分子诊断、癌症早筛等个性化医疗在红火的资本表现和上市潮，朱叶青直言不讳，今年最重要的两次事件让他推翻了此前曾预计的中国癌症早筛风口到来的时间。“整整提前了一到两年 ——Illumina 收购 Grail，Exact Sciences 收购 Thrive，这两件事足以支撑它未来若干年的发展，我们会从众多收购事件中发现，癌症早筛比我们预想的已有的市场还要大，而对于癌症领域来说，早筛可能说是整个基因检测中最大的一块蛋糕，因为诊断疾病处于最上游，人群、市场都是最大的。”
“我相信未来的 30 年，中国大部分的投入都将围绕健康。” 采访的最后，朱叶青如是说。