STING靶点又添治疗新方向，渐冻症或可有新解
近日，来自墨尔本大学和 WEHI 医学研究所的研究人员发现，TDP-43 蛋白可诱导线粒体 DNA 的释放，进而激活了导致渐冻症（ALS）的 cGAS/STING 信号通路，而阻断 STING 通路可防止炎症和神经退行性病变的发生。此发现为治疗渐冻症提供了新的研究方向。
该研究以题为 TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release viamPTP to Activate cGAS/STING in ALS 的论文发表在 Cell 杂志上。
（来源：Cell）
6 年前的夏天，一场风靡全球的冰桶挑战赛将 “渐冻症” 这个词带入到大众的视野中。很多人也因这场由比尔 · 盖茨、贝索斯、雷军、刘德华等众多名人加入的挑战赛而知道了渐冻症，也开始关注被渐冻症折磨的人群。数据显示，每 10 万人中有 4-6 人患有此病。2018 年，患有渐冻症的英国著名物理学家史蒂芬 · 霍金去世，享年 76 岁，或成为全球最长寿命“渐冻人”。不过，大多数渐冻症患者并不能像霍金一样。从患者出现症状开始，平均寿命只有 2-5 年。
TDP-43 是一种核 DNA / RNA 结合蛋白。目前的研究显示，TDP-43 基因的突变和 TDP-43 蛋白水平的升高与渐冻症相关。TDP-43 蛋白侵入到线粒体中并将线粒体中的 DNA 释放到细胞质中时会产生炎症。
WEHI 医学研究所的研究人员发现，这种炎症是由细胞质 DNA 传感器环状鸟苷单磷酸（GMP）-AMP 合酶（cGAS）驱动的。cGAS 和其下游信号配体干扰素刺激因子（STING）在药理抑制或基因缺失的情况下，可防止 TDP-43 引起 TDP-43 突变小鼠体内的 NF-κB（核因子活化 B 细胞κ轻链增强子）和 I 型干扰素的上调。
图 | 研究机理（来源：上述论文）
实验结果显示线粒体 DNA 的释放和 cGAS / STING 激活是 TDP-43 相关病理的关键决定因素，研究人员表示靶向该途径为治疗渐冻症带来新的机会。
近年来，关于 STING 的研究逐渐增多。在肿瘤环境中，STING 是一种先天的对抗癌细胞的免疫感应。大多数情况下，DNA 处于细胞核中，但肿瘤和损伤细胞可能会导致 DNA 流入细胞质中。肿瘤裂解产生的 DNA 会激活 cGAS，cGAS 能够通过产生次级信使环鸟苷单磷酸 - 腺苷单磷酸（环状 GMP-AMP 或 cGAMP）来识别胞浆 DNA 含量并诱导 STING 产生依赖性干扰素反应，启动抗肿瘤免疫。研究显示，STING 激动剂可与免疫检查点抑制剂结合使用，作为新免疫刺激疗法。
很多制药企业也以此作为抗肿瘤药物研发的基本原理。6 天前登陆港股的嘉和生物正在研发的 GB492 也是一款干扰素基因刺激蛋白 (STING) 激动剂，目前正在美国进行针对实体瘤的单药 I 期临床试验。嘉和生物计划未来将会使之与 GB226（靶向 PD-1 的人源化 IgG4 单克隆抗体）联合开发用于治疗实体瘤。
STING 曾是 “明星” 靶点。不过，和其他行业的 “明星” 一样，STING 也颇受争议。2019 年年底，诺华宣布终止 STING 激动剂 ADU-S100 的开发，主要原因是 ADU-S100 与 spartalizumab 组合在 I 期临床试验中只产生 9% 的应答率，与 Yervoy 组合在 PD-1 耐药恶黑疾病试验中也只产生 7% 的应答率。除了较低的应答率外，毒性较高、需要瘤内给药等因素也限制了 STING 激动剂的临床应用。
由于 STING 激动剂在体内很容易被降解，所以难以用口服或正常注射的方式给药，目前只能通过瘤内注射给药。
今年 8 月，默克公司科学家团队在 Science 发表文章 An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity，文章展示了一项重大突破：开发出了一款可口服具有抗肿瘤活性的非核苷酸 STING 激动剂 MSA-2，对于发现和设计适用于临床全身给药的 STING 激动剂有重要意义。并且，在小鼠肿瘤模型中，单独口服 MSA-2 可诱导肿瘤消退且抗肿瘤免疫力持久；在与抗 PD-1 药物联用时达到了 100% 的生存率。
图 | MSA-2 机理及数据展示（来源：上述论文）
在以 STING 为靶点的药物研发过程中，必然会出现难以克服的问题。而 STING 是否有机会成为重要靶点，还需要更多的数据做支撑。
参考：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420311612
https://science.sciencemag.org/content/369/6506/eaba6098
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