本导基因蔡宇伽：突破递送难题，才能引发基因治疗市场的二次革命丨专访
无论是基因治疗还是核酸药物，递送技术都是决定其应用前景的“命门”。
即便强如 Moderna，至今也未能解决 mRNA 递送瓶颈，低调务实如 Alnylam 也没能挣脱给药的“肝脏牢笼”。递送难题亟待收获自己的答案。
基于此，生辉采访了本导基因联合创始人蔡宇伽，本导基因成立于 2018 年，近期刚刚完成宣布完成千万级 pre-A 轮融资。该公司是由上海交通大学基因治疗一线科研人员联合药物毒理学专家和工业界专家发起创立的。主要利用病毒、非病毒载体，解决上述递送瓶颈问题，其自主研发的类病毒递送平台 virus-like particle（VLP），可以实现 mRNA 和基因编辑工具的递送，目前相关研究即将在 Nature 子刊上发表。
蔡宇伽博士先后就读于山东大学、中科院、瑞典卡洛琳斯卡医学院，并获得丹麦奥胡斯大学基因治疗专业的博士学位。2017 年回国在上海交通大学担任教授，开展基因治疗的基础研究以及产业化推进。针对本导基因的两大技术平台——VLP（类病毒载体）、下一代慢病毒载体的进展情况，蔡宇伽与生辉展开了系统的交流。
图丨蔡宇伽博士照片（受访者提供）
“递送技术是打开基因治疗大门的钥匙”
生辉：从科学研究到创立本导基因，您能聊聊一路走来的历程吗？
蔡宇伽：从展开相关研究到本导基因获得融资，我用了整整 10 年的时间。10 年是个神奇的数字，10 年之前我刚好开始读基因治疗方向的 PhD，之后又去做博士后的研究，期间主要的研究方向是病毒载体以及非病毒载体。
17 年年底我回到上海交通大学，建立了自己的科研团队，18 年本导基因正式成立。当时没有投资人愿意参与投资，我自掏腰包筹集资金创立了本导基因，最近也正式公布我们完成 Pre-A 轮的融资。创立基因治疗公司不是一个突然的想法，我在 10 年前就想做成这件事，希望把基因治疗技术应用于现在无药可治的重大疾病。
生辉：我们对本导基因自主研发的 mRNA 递送平台很感兴趣，请您系统介绍一下。
蔡宇伽：本导基因的 mRNA 递送平台是基于一种 virus-like particle（VLP）平台的 mRNA 递送技术。mRNA 是一种安全性和效果都非常优异的生物分子，但 mRNA 本身属于大分子，无法进入细胞，治疗过程中就需要递送工具参与，但对整个产业而言，关于递送的瓶颈问题目前仍未解决。基于这种需求，我们开发了 "BDmRNA" 的递送技术，它可以非常高效的把 mRNA 递送细胞或相应的组织，进而发挥作用。我们也开展了 BDmRNA 平台递送基因编辑工具的项目，目前已经获得了 IIT 的临床批件，未来将开展相应的临床研究。
生辉：区别于传统的 LNP 和 AAV 等递送工具，BDmRNA（VLP）有哪些特征和优势？
蔡宇伽： 我用了近 10 年的时间研究类病毒（VLP），也一直看好这个方向，但是在早期的时候，根本就没有人相信这项研究能取得成功。利用类病毒（VLP）递送的这一理念非常 “漂亮”，它既可以利用病毒自身高效穿透细胞的能力来提高效率，又可以利用 mRNA 或蛋白质的瞬时性保证安全，所以 VLP 是一个用来递送基因编辑工具的“完美” 载体。但是因为难度太大，之前没有人看好它，也不相信这一构想可以实现。通过 10 年的研究开发，我们已经迎来了产出成果的阶段，取得了初步的成功，正朝着临床迈进。
BDmRNA 主要有两个特征，第一，效率高。它借助了病毒的外壳，所以它感染细胞的效率特别高。第二点源于 mRNA 的自身特点——瞬时性，利用 mRNA 表达 CRISPR/Cas9 的 Cas9 蛋白， 能让基因编辑治疗的安全性得到保证，更加安全可控。
递送技术的诞生将是基因编辑领域的 “二次革命”，一次革命是基因编辑工具的发明，但仅有这个工具的发明是完全不够的，想要将其用于体内治疗，必须通过“递送” 这一途径才能确保其发挥作用。所以我认为，谁能解决递送问题，谁就掌握了将基因编辑工具用于临床的主动权。
生辉：VLP 能够克服现在常用的 LNP 和 AAV 递送载体的哪些缺点？
蔡宇伽：LNP，也就是脂质体，现在最常被用于疫苗，因为他比较容易被抗原呈递细胞吸收。抗原呈递细胞之所以容易吸收 LNP，主要因为抗原呈递细胞自身会主动吞噬、捕捉主动外源的 LNP。LNP 感染其他组织、细胞的效率比较低，因而在体内的其他应用目前还非常少。
AAV 载体的效率非常高，目前也是一个非常成熟的技术，它已经被应用于临床上的体内基因治疗，但是 AAV 工具用来递送基因编辑工具的时会面临几个问题，一个是 CRISPR 长时间、甚至是终身的表达会带来安全性的问题。同时它可能会造成潜在的脱靶以及免疫反应。
生辉：所以，VLP 可以完全克服您所说的 LNP、AAV 这两个递送载体的缺点？
蔡宇伽：在基因编辑这个应用场景上，是的。但是不能完全否定 LNP、AAV 技术的应用前景，只不过在某些特定的场合，LNP、AAV 并非优选。比如说，LNP 用于体内的基因治疗，它的递送效率不高。而 AAV 体内的递送效率很高，但是用来递送基因编辑工具，会存在较高的风险。而把 VLP 非常适用于体内基因治疗，因为它感染细胞的效率特别高，可以确保基因编辑的瞬时性，在基因编辑这一过程完成之后，核酸酶就会自动降解。这也是我说 VLP 安全、可控的主要原因。
生辉：BDmRNA 系统对 CRISPR 工具大小的兼容性表现如何？
蔡宇伽：AAV 载体只能递送 4.7 个 kb 大小的基因，经典的 CRISPR/Cas9 工具比较大，因此往往不能通过一个病毒载体来递送这套系统，通常情况下需要两个病毒载体。本导基因的 BDmRNA（VLP）平台，可以实现用一个载体来递送整套 CRISPR/Cas9 系统，实现 Cas9 和 gRNA 的同步递送。
生辉：哪些技术改造让 VLP 可以达到这一效果？
蔡宇伽：利用蛋白和 RNA 相互作用的原理，来实现目标 RNA 的特异性包裹。
生辉：未来这一平台的有什么应用计划？
蔡宇伽：我们目前以自身管线为主要的发力点，将 VLP 首先用于感染性疾病和遗传疾病的治疗，选择的适应症也是目前无药可医或者有药难医的疾病。后期不排除跟国际大药企业合作开发，更大程度的发挥 BDmRNA 技术的特点，让更多的病人享受到来自中国的科技进步的成果。
“最后一公里”和“二次革命”
生辉：区别于传统的递送技术，BDmRNA 的应用会给中美基因治疗和细胞治疗市场带来哪些冲击和改变？
蔡宇伽：递送技术是基因治疗的最后一公里，我们基于过去 10 年的研究提供了一个解决方案，我们预计它会有非常大的影响力。在中美贸易战的时代大背景下，具有我国自主知识产权、原创性的、能解决实际问题的技术，显得尤其宝贵。关于未来大范围的应用，我认为要用临床数据说话，临床为王。基于此，我们也正在筹备相应的临床研究，希望用科学的临床数据来论证、展示 BDmRNA 技术的魅力和潜力。
生辉：“最后一公里”递送技术所带来的难题，会给基因治疗市场怎样的影响？
蔡宇伽：我觉得递送影响之巨大可以说用 “二次革命” 来形容，这一技术也直接关系整个基因治疗的应用前景。
生辉：如果让您评价本导基因的技术，您觉得您有开启未来大门的 “钥匙” 吗？
蔡宇伽：开启未来的大门不会只有一把“钥匙”，我相信本导掌握了其中的一把。慢病毒基因治疗和 CRISPR：一个在做加法，一个在做减法。
生辉：本导基因的慢病毒载体目前进展如何？
蔡宇伽：整体来看，慢病毒载体的滴度是目前主要面临的一个大的瓶颈。与 AAV 相比，慢病毒的病毒滴度还有待提高，滴度不高会导致慢病毒的成本飙升，进而影响基因治疗的产品价格。现在国外获批的基因治疗药物，动辄好几百万美元。本导基因的一个努力方向，就是提高慢病毒的滴度，哪怕只提升一点几倍，也可以大幅度的降低病毒的生产成本，进而降低基因治疗的费用。
生辉：本导基因的官网显示，目前公司已经开发了第 4 代慢病毒技术，利用技术改造手段去提升慢病毒的滴度，请问调整之后的滴度有多大的提升？
蔡宇伽：通过对病毒的结构蛋白进行改造后滴度效率平均提高 50% 左右。
生辉：本导基因的慢病毒载体未来主要应用在哪些方面？
蔡宇伽：目前，慢病毒载体是 CAR-T 领域最常用的病毒载体，但是本导基因不会将其应用在 CAR-T 上，我们更倾向用慢病毒载体改造血干细胞实现造血系统遗传疾病的治疗。
生辉：慢病毒载体递送的是 CRISPR 基因治疗工具吗？
蔡宇伽：不是。慢病毒载体主要用来表达治疗性基因。
生辉：为什么要另辟蹊径的选择这种方式？
蔡宇伽：主要有两方面考量，首先，CAR-T 领域目前已经是一片红海。其次，CAR-T 可应用的靶点也相当集中，主要是 CD19 和 CD20。所以我们选择将其应用到新的领域，这才能带来巨大的现实意义。因此，我们选择了造血干细胞系统的遗传疾病。这是一大类的疾病，其中包含地中海贫血、镰刀型贫血症、血友病以及免疫缺陷症等。这些疾病对病人的生活影响巨大，而且患者往往非常年轻，如果患者没有得到有效的治疗，预期寿命通常比正常人短很多。一般患有重症免疫缺陷症的儿童平均寿命只有几岁。地中海贫血这一疾病，病人需要定期输血，通常他们的平均寿命也只有 20 岁左右。
生辉：您所提到的上述血液疾病，目前很多公司会选择用 CRISPR 工具去治疗，与本导基因选择慢病毒载体用来表达治疗性基因相比，二者之间有哪些差异？
蔡宇伽：以地中海贫血为例，目前有两条治疗途径，一种是用 CRISPR 进行编辑。另外一种就是利用慢病毒载体，关于他们之间的差异这一问题，我认为“一个是在做减法，一个在做加法”。
CRISPR 通过敲除相关的抑制性元件来提高红细胞中 gamma 球蛋白的表达量，以此达到缓解、治疗地中海贫血的目的。地中海贫血是由 beta 球蛋白突变造成的，与 CRISPR 相比，慢病毒载体通过直接表达 beta 蛋白的基因实现地中海贫血的治疗。二者所处发展阶段的不同也是另一个差异，慢病毒载体治疗地贫已经非常成熟了，目前已经有药物在欧洲获批上市了，而 CRISPR 治疗地贫作为一个新技术，它的发展处于早期阶段。
关于未来
生辉：本次融资之后，本导基因会重点发展哪些方向？
蔡宇伽：我们已经开展了生产工艺中心的建设，下一步会重点开展非注册临床研究，最后这笔资金也将用于来招聘人才，发展壮大我们的团队。
生辉：目前本导基因的人员规模是怎样的？
蔡宇伽：本导基因的岗位是根据公司发展阶段，本着精简能干的原则设计的。我们围绕着做药的规律，打造了覆盖项目研发、工艺开发、注册申报的核心团队。目前，国内的 CDMO 和 CRO 企业已经成长起来了。我们通过与这类企业合作，不必在质粒、病毒生产等这些方面投入过多的人员和时间，从而更有效地推进项目的 IND 和临床。这也是一个新趋势。我来自高校，我也想通过我们的基因治疗项目，为国家培养更多的生物药物人才，未来希望把公司经打造成基因治疗领域的旗舰企业。
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