2021ASCO摘要出炉！肺癌罕见靶点新药扎堆，新治疗热潮来了！
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快来看看ASCO第一手摘要内容！
2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）将在2021年6月4日-8日以线上虚拟会议形势召开，日前，官网公布了部分摘要。大会上，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗迎来众多新进展，其中，在罕见靶点的诊疗中有不少新研究结果亮相，为既往许多“无药可用”的患者带来新希望。医学界肿瘤频道在此为各位整理了部分摘要，敬请各位读者查看！
MET：
MET抑制剂火力不减，战线前移指日可待
MET扩增（METamp）是一种致癌驱动因子，发生在1%-5%的NSCLC中，预后不良且缺乏获批的靶向治疗。在II期VISION试验队列A中高选择性MET抑制剂Tepotinib为MET外显子14跳跃（METex14）突变的NSCLC患者中提供了持久缓解。VISION试验队列B在没有METex14突变的情况下，通过方便和微创的液体活检检测，在晚期NSCLC和METamp患者中评价了Tepotinib的疗效和安全性。
队列B患者接受口服Tepotinib 500 mg QD（450 mg活性部分）治疗。一线（1L）、二线（2L）和三线（3L）分别有7名患者（29%）、10名患者(42%)和7名患者(29%)接受了Tepotinib治疗。截至2020年11月，5例患者（1L，n=2；2L，n=2；3L，n=1）的治疗持续 > 1年。独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为42%（10/24例患者），1L为71%（5/7例患者），2L为30%（3/10例患者），3L为29%（2/7例患者）。
表1 VISION队列B疗效数据
研究者表示在液体活检前瞻性检测到METamp的NSCLC患者中进行的第一项MET抑制剂研究中，Tepotinib表现出高且有临床意义的活性，尤其是一线治疗。
20%-40%的METex14突变的NSCLC患者报告了脑转移（BM），存在高度未满足的需求，预后较差。在VISION队列A（N=152）中，Tepotinib在METex14突变NSCLC患者中具有稳健且持久的临床活性，ORR为45%，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月。研究者报告了Tepotinib的颅内活性，由IRC使用神经肿瘤学脑转移缓解评估（RANO-BM）标准（考虑了患者的临床状态和类固醇使用情况）对通过CT/MRI确定的脑部病灶进行了专门的回顾性分析。
队列A中23例患者在基线时有BM。BM患者的全身疗效（ORR 47.8%，95%CI：26.8，69.4，mDOR 9.5个月（95%CI：5.5，不可估计）与总人群一致。15例患者可通过RANO-BM评价；12例既往接受过BM放疗。全身最佳客观缓解（BOR）为部分缓解（PR，n=9）、疾病稳定（SD，n=3）和疾病进展（PD；n=3）。在根据RANO-BM有可测量CNS疾病的7例患者中，颅内BOR为PR（n=5；包括3例靶病灶完全消失的患者）、SD（n= 1）和PD（n=1）。研究者表示：Tepotinib在METex14突变伴BM的NSCLC患者中表现出稳健的全身活性。
Capmatinib是一种选择性MET抑制剂，基于多队列II期GEOMETRY mono-1研究，已在美国和日本获批用于治疗METex14突变的晚期NSCLC患者。这是第一份关于1L METex14 NSCLC患者扩展队列7的报告。该疗效分析包括METex14 NSCLC初治患者（队列5b和7）和既往接受过一线或二线治疗的晚期疾病患者（扩展队列6和队列4）。
研究者总共分析了160例接受Capmatinib 400 mg BID的METex14突变患者。初治扩展队列7的ORR为65.6%（95%CI 46.8-81.4），与之前报告的队列5b一致。尽管队列7的数据尚不成熟，但中位无进展生存期（PFS）为10.8个月（95%CI 6.87-NE）。队列5b的成熟中位总生存（OS）为20.8个月（95%CI 12.4-NE），队列4为13.6个月（95%CI 8.6-22.2）。队列6和7的中位OS以及队列7的DOR尚未达到。研究者表示在METex14突变的NSCLC患者中，当作为1L使用时，Capmatinib的疗效更高。
表2 GEOMETRY mono-1试验METex14突变患者疗效分析
KRAS/RET/HER2/ROS1/TROP2：
“遍地开花”，疗效可观
在注册Ⅱ期CodeBreaK 100试验中，sotorasib（研发代号：AMG 510)在既往接受过治疗的KRAS p.G12 C突变NSCLC患者中的ORR为37.1%（95%CI：28.6，46.2），PFS为6.8个月（95%CI：5.1，8.2）。在携带STK11共突变的患者中观察到肿瘤缓解，STK11是标准治疗临床结局较差的驱动因素。本次ASCO大会以关键基线特征和生物标志物报告了扩展患者亚组的疗效。
入组患者每日一次960mg Sotorasib口服给药。研究者采用组织样本通过新一代测序（NGS）分析KRAS p.G12 C突变等位基因频率（MAF）和肿瘤突变负荷（TMB）。使用组织和/或血浆样本通过NGS确定单个基因的突变状态。在有相应结果的患者亚组中分析缓解与KRAS p.G12 C MAF、TMB或共突变之间的相关性。用logistic回归得出OR（比值比，95%CI)报告MAF与应答之间的相关性，因变量为应答者的对数比值比和MAF的自变量，单位为10%。
各亚组的ORR如下表（表3）。在研究人群中，临床缓解与KRAS p.G12 C MAF无关[OR（比值比）95%CI：1.11（0.88，1.39）]，各亚组均可获益。
表 3 CodeBreaK 100试验亚组分析结果
美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了pralsetinib（研发代号：BLU-667)用于治疗RET突变的NSCLC和甲状腺癌。在本次ASCO大会，研究者介绍了入组ARROW试验的更大人群RET融合阳性NSCLC患者的更新结果。
截至2020年11月6日（数据截止日期），研究者完成了对2020年5月22日（入组截止日期）开始接受pralsetinib 400 mg QD治疗患者的更新分析。疗效结果如下表，包括入组标准修订后入组的初治患者的分析，以允许候选患者接受铂类药物治疗。
表4 BLU-667疗效更新分析结果
研究者表示无论是否接受过既往治疗，Pralsetinib在包括不适合接受铂类药物治疗而预后不良患者的RET融合阳性NSCLC患者中均表现出快速、强效和持久的临床活性。并且强调了需要在疾病早期进行RET检测，以确定可能从pralsetinib治疗中获益的候选者。
Selpercatinib是一种首创的高选择性、强效、CNS活性RET激酶抑制剂，已在多个国家获批用于治疗RET融合阳性肺癌或甲状腺癌。LIBRETTO-001是一项Ⅰ/Ⅱ期试验，旨在于评估Selpercatinib在既往接受过治疗的RET融合阳性NSCLC患者中的疗效。由独立审查委员会根据RECIST v1.1将入组前接受的末次全身治疗的历史医生报告的BOR与selpercatinib BOR进行比较，每例患者作为自身对照。
研究结果显示：在既往接受铂类药物化疗（化疗）的疗效可评价患者（N=218）中，57%的患者对selpercatinib有反应，而16%的患者对既往即刻治疗有反应。无论既往治疗如何，均观察到selpercatinib治疗后ORR改善：化疗+免疫检查点抑制剂（ICI）（57% vs 14%）、单药ICI(48%vs 3%)或化疗(58%vs 15%)。共有108例患者（49%）对既往即刻治疗无应答，但对selpercatinib有应答。
此次ASCO大会，研究者还报告了LIBRETTO-001试验疗效和安全性结果的更新，提供了更长的随访和更多的患者（安全性人群：N=345 vs N=329）。综合分析集（IAS）包括218例既往接受过铂类药物化疗的NSCLC患者。主要分析集（PAS）是IAS的子集，包括前105例连续入组患者。初治人群包括48例疗效可评价患者。
更新结果显示：IAS、PAS和初治人群中使用selpercatinib的ORR分别为57%、64%和85%。在IAS和PAS中，中位DOR为17.5个月，中位随访时间分别为12.0和15.7个月时中位PFS为19.3个月。
表 5 LIBRETTO-001试验疗效更新结果
HER2外显子20插入和突变是1%-2%NSCLC中的致癌驱动因素。然而，尚无针对这些患者的获批疗法。IFCT-1703 R2D2试验是一项多中心、非随机Ⅱ期研究，患者每3周接受一次帕妥珠单抗治疗，负荷剂量为840mg，此后为420mg；曲妥珠单抗负荷剂量8 mg/kg，此后6mg/kg；多西他赛75mg/m²。治疗持续至出现毒性或疾病进展。
中位随访12个月时，44例（98%）患者可评价主要终点。总缓解率为29%（n=13），SD率为56%(n = 26)。中位PFS为6.8个月（95%CI：4.0-8.5）。确认缓解的患者（n=13）的中位治疗持续时间为10个月（95%CI：2.7-14.9）。在数据截止时，15例患者（33%）仍在接受治疗。研究者表示：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛三联治疗在HER2预治疗的晚期NSCLC中可行有效。
另外一项研究探究了小分子TKI泛ErbB抑制剂吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2扩增或激活突变的转移性NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示：总体ORR和疾病控制率（DCR）分别为45.5%（15/33）和93.9%(31/33)。中位PFS为6.8个月（95%CI：5.4-8.2）。中位DOR和OS分别为5.3个月（95%CI：0-11.8）和12.9个月（95%CI：8.6-17.2）。接受二线吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的患者的mPFS显著长于接受三线或三线以上治疗的患者（9.8 vs 5.3个月，P=0.018，HR=0.281，95%CI：0.098-0.807）。
布加替尼是一种靶向ALK和ROS1的新一代TKI。克唑替尼是首个获批用于治疗ROS1融合阳性NSCLC的药物。目前尚未确立克唑替尼耐药ROS1阳性NSCLC的标准治疗。布加替尼的Barossa试验是一项在ROS1阳性实体瘤患者中进行的多中心、II期篮式研究。本次ASCO报告既往接受克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者（队列2）的研究结果。
入组患者接受布加替尼180mg每日一次治疗，导入期为7天，剂量为90mg。在数据截止日期2020年10月30日，分别有5例和6例患者达到PR和SD。ORR为26.3%（90%CI 11.0-47.6），DCR为57.9%（95%CI 33.5-79.7）。PFS的中位随访持续时间为12.0个月。中位PFS为7.3个月（95%CI 1.3-9.3），1年PFS率为26.9%（95%CI 9.2-48.6）。
研究者表示：布加替尼对既往接受克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者具有中度活性。
Taletrectinib（AB-106；DS-6051b）是一种强效、选择性ROS1/NTRK抑制剂。在两项I期试验中，接受taletrectinib作为一线ROS1 TKI治疗的ROS1融合NSCLC患者的ORR为66.7%（6/9），中位PFS为29.1个月。TRUST（NCT04395677）是一项正在中国ROS1融合NSCLC患者中进行的taletrectinib多中心、II期研究。ROS1 TKI初治或克唑替尼预治疗的ROS1融合阳性的NSCLC患者接受taletrectinib 400或600mg QD治疗。
截至数据截止日期（2021年1月15日），22例患者接受了taletrectinib治疗。研究者评估未接受克唑替尼治疗的患者（N=11）的ORR为100%（95%CI，72%-100%）。研究者表示：Taletrectinib在ROS1融合阳性NSCLC患者中表现出有前景的临床活性，ORR高且耐受性良好。
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）是一种ADC，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子与拓扑异构酶抑制剂结合组成。TROPION-PanTumor01是一项多中心剂量递增/扩展研究，在晚期NSCLC患者中评价了Dato-DXd Q3W给药的疗效和安全性。
研究结果显示在数据截止时（2020年9月4日），中位随访时间为7.4个月（范围：0.10-21.7个月）。8mg/kg队列中选定的所有等级治疗相关不良事件（TEAE）的发生率、≥3级药物相关TEAE和严重药物相关TEAE的发生率、药物相关间质性肺疾病（ILD）发生率、因AE提前中止治疗的患者比例都比4 mg/kg和6 mg/kg剂量组高。通过盲态独立中心审查确定的ORR相似：8mg/kg，25%（20/80）；6mg/kg，21%（8/39）；和4mg/kg，23%（9/40）。8mg/kg队列的初步中位PFS（95%CI）为5.4个月（4.1-7.1个月），6 mg/kg队列为8.2个月（1.5-11.8个月），4 mg/kg队列为4.3个月（2.0个月-NE）。
研究者表示：基于更好的耐受性和改善的疗效，包括PFS增加的趋势，在随机、Ⅲ期、TROPION-Lung01试验（NCT04656652）中选择6mg/kg的Dato-DXd剂量。
多靶点TKI：
或能打开晚期NSCLC一线治疗全新格局
安罗替尼是一种多靶点抗血管生成TKI，已经获得中国非小细胞肺癌（NSCLC）三线及以上治疗指南推荐。然而，以安罗替尼为基础的联合治疗作为一线治疗的数据仍然未知。因此，由上海市胸科医院韩宝惠教授团队领衔的本项研究探究了厄洛替尼、化疗或信迪利单抗分别联合安罗替尼治疗中国局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。
研究者将入组患者分为三个队列：队列A为EGFR突变（外显子19缺失或L858R）的局部晚期或转移性NSCLC患者接受安罗替尼（10mg QD，从21天周期的第1天至第14天给药）和厄洛替尼（150 mg，每日一次），直至PD或治疗不耐受；对于EGFR突变阴性的患者，研究者判断治疗方案为安罗替尼（12mg QD，从21天周期的第1天至第14天给药）联合化疗或信迪利单抗（队列C）。
研究结果显示：在队列A中，26例患者达到经证实的PR，ORR为92.9%，DCR为96.4%。中位PFS为20.53个月，12个月PFS率为81.5%。在队列B中，17例患者达到PR，ORR为60.0%，DCR为96.7%。中位PFS为13.3个月，12个月PFS率为55.5%。队列C的中位PFS为15.6个月。18个月和24个月PFS率分别为45.9%和26.2%。
研究者表示：晚期NSCLC患者以安罗替尼为基础的联合治疗可能是新的一线治疗策略。
在III期试验ALTER 0303中，安罗替尼显著改善了晚期NSCLC患者的OS和PFS。ALTER L012探索性研究旨在确定安罗替尼联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效和安全性。
本研究纳入未经治疗、组织学证实为IIIB-IV期非鳞状NSCLC、ECOG 0-1且无已知致敏性EGFR/ALK改变的成人患者。患者接受安罗替尼（12 mg p.o.，QD，d1-14，每周期21天）联合培美曲塞（500 mg/m2，iv，d15-21，Q3W）+ 卡铂（AUC = 5，iv，d15-21，Q3W）治疗4个周期后安罗替尼和培美曲塞维持治疗直至PD。
研究结果显示：患者中位PFS为10.5个月（95%CI：NE，NE）；ORR为67.7%（0例CR，21例PR），DCR为96.8%（0例CR，21例PR，9例SD），OS数据尚未成熟。研究者表示：本研究发现，与标准化疗相比，安罗替尼联合培美曲塞和卡铂可显著改善初治非鳞状NSCLC患者的PFS和ORR。联合用药的耐受性良好，不良事件（AE）可控。
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责任编辑：Sweet