【诊疗方案】成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识
2021年4月21日 星期三
作者：中华医学会呼吸病学分会感染学组
引用本文: 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(4) : 322-339. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200531-00656.
摘要
近年来，局部抗菌治疗在耐药菌肺部感染、慢性肺部感染等领域积累了一定的经验和证据，但抗感染药物经气道应用的适应证和适用药物均有限定，其有效性和安全性也有待评价；与此同时，国内专用制剂较少且存在静脉制剂局部应用、药品配制等争议和问题。本共识在梳理常用下呼吸道局部抗感染药物的适应证、特性、用法和注意事项的基础上，提出成人经气道局部抗感染治疗的指征、药物和用法，为规范经气道应用抗感染药物提供指导意见。
共识概要
经气道局部抗感染治疗的给药途径包括雾化吸入、干粉吸入和经支气管镜注入，其潜在获益人群为全身用药疗效不满意的难治性肺部感染患者，常存在以下因素：（1）局部解剖因素相关的慢性感染，如CF、非CF支气管扩张症及肺囊肿伴感染等［2, 3］；（2）肺结核、非结核分枝杆菌病、支气管肺曲霉病、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa， PA）等病原微生物导致的慢性持续性感染［4, 5, 6］；（3）疾病因素导致全身用药时局部药物浓度难以达到有效治疗浓度，如慢性肺脓肿和支气管肺曲霉病等［4, 5］；（4）药物特性决定了静脉用药后肺内组织浓度低，提高药物剂量后则不良反应增加，而经气道给药局部药物浓度高、全身吸收少，如氨基糖苷类、多黏菌素类药物治疗MDR病原体，特别是广泛耐药（extensively drug-resistant，XDR）革兰阴性杆菌（Gram-negative bacilli，GNB）所致的呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）［7］、吸入喷他咪预防肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jiroveci pneumonia，PJP）等［8］。此外，扎那米韦仅有DPI剂型，用于流行性感冒（简称“流感”）的预防和治疗［9］。常用药物及相关用法见表1和表2。 常见的难治性下呼吸道感染局部治疗推荐意见如下：（1）VAP：对于MDR GNB所致的VAP，如果致病菌仅对氨基糖苷类药物或多黏菌素等抗感染药物敏感，而又由于剂量相关的毒性反应无法通过增加这些药物的全身剂量来确保抗感染疗效时，可考虑在全身抗感染药物治疗的基础上辅助性吸入此类抗感染药物。应使用合适的雾化装置，根据患者的病理生理特点设置适当的吸氧浓度和通气模式。不推荐雾化吸入抗感染药物经验性治疗VAP。（2）非CF支气管扩张症：对痰培养PA阳性的稳定期中重度非CF支气管扩张症患者，推荐妥布霉素雾化吸入治疗，长期雾化吸入治疗时建议间歇给药。也可应用甲磺酸盐多黏菌素E雾化吸入。暂不推荐使用吸入喹诺酮类治疗非CF支气管扩张症。（3）慢性肺曲霉病：对于全身抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的CPA患者，可考虑联合病灶空腔内注射两性霉素B。（4）急性支气管肺曲霉病：对于实体器官（肺、心脏）或造血干细胞移植受者、血液系统恶性肿瘤、粒细胞缺乏患者，可雾化吸入两性霉素B预防肺部真菌病。（5）气管、支气管结核：活动性气管、支气管结核可在化疗强化期同时进行雾化吸入治疗，在支气管镜介入治疗时行镜下灌注治疗，常用药物为异烟肼和阿米卡星。（6）空洞性或者耐药性肺结核：空洞或耐药性肺结核如全身化疗疗效不佳，可尝试加用支气管镜下灌注异烟肼、阿米卡星或利福平治疗。（7）流感：吸入扎那米韦推荐用于非重症流感的治疗和流感并发症高风险以及未经有效疫苗接种者的预防。（8）肺移植预防性治疗：对于肺移植术后患者，可根据已知或可能的供体和受体的致病微生物种类以及时间窗，预防性局部使用抗感染药物。（9）PJP：吸入喷他脒推荐用于磺胺不耐受的PJP感染高危人群的预防。使用前建议吸入支气管舒张剂，并戒烟。（10）非结核分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacteria，NTM）肺病：在NTM的治疗中，雾化吸入阿米卡星可用于全身给药存在困难者、需要长期治疗者及治疗目标是改善临床症状而不是治愈疾病时。 气管支气管局部用药后可能会出现咳嗽、喘息、咯血、原有肺部基础疾病加重甚至死亡等不良事件，用药前应充分评估风险；可从低浓度开始逐渐加量以减少局部不良反应；治疗期间应密切监测。此外，药物经气道黏膜吸收后或可增加全身不良反应，需加以观察。
一、经气道局部应用的抗感染药物
（一）抗菌药物
已取得经气道局部使用适应证或药品说明书列有相关用法的药物见表1，已有临床研究依据、列入指南或共识的超说明书用药及其推荐情况见表2。 1. 氨基糖苷类：用于下呼吸道局部抗菌治疗的氨基糖苷类药物均有静脉给药肺组织穿透性较差、吸入后肺泡上皮衬液（epithelial lining fluid， ELF）浓度高而全身暴露低的特点［10, 11］。 硫酸妥布霉素注射液说明书中列有雾化吸入给药途径，用于联合静脉给药治疗医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）或VAP［7， 12］。雾化吸入妥布霉素溶液300 mg（60 mg/ml）后30 min，血药浓度极低甚至测不出，而4和12 h后肺组织浓度仍可达5.57和3.61 μg/g［11］。妥布霉素吸入剂型在国外上市的适应证均为6岁及以上CF合并PA感染［13］。 硫酸阿米卡星注射液雾化吸入用于联合静脉给药治疗XDR GNB所致的HAP或VAP，但国内说明书中尚无雾化吸入给药途径［7， 12］；此外，阿米卡星注射液气道内给药是支气管结核的常规局部治疗方法，也是综合治疗的重要组成部分［6］。雾化吸入阿米卡星注射液后的吸收分数仅为10%~13%［10］。机械通气患者采用专用肺部药物传送系统（pulmonary drug delivery system，PDDS）雾化吸入阿米卡星（400 mg/次， 2次/d）后，ELF药物浓度中位数为976 mg/L，显著高于静脉应用阿米卡星（25~30 mg·kg-1·d-1）后测得的 ELF药物浓度，而血清中位Cmax仅为0.85 mg/L ［10］。阿米卡星脂质体吸入混悬液（liposomal amikacin for inhalation，LAI）已被批准用于鸟分枝杆菌复合体（Mycobacterium avium complex， MAC）肺病［14, 15］；与静脉注射液相比，吸入LAI后药物在肺部的存留和释放时间更长，可在痰液中获得稳定的较高浓度，同时进一步减少了全身暴露和毒性［15］。 2. 多黏菌素：多黏菌素对大部分MDR GNB体外MIC水平较低，但全身给药的低ELF浓度及其全身不良反应影响其发挥临床疗效。 目前我国尚无吸入专用的多黏菌素剂型。欧洲批准了甲磺酸盐多黏菌素E DPI，而甲磺酸盐多黏菌素E注射液的说明书列有雾化吸入给药途径［16］，两者的适应证均为CF合并PA感染。此外，多黏菌素也被推荐用于联合静脉给药目标性治疗XDR GNB所致的HAP或VAP。多黏菌素E（主要为甲磺酸盐，也有少数硫酸盐［17］）用于雾化吸入的研究数据较硫酸多黏菌素B更多，但《多黏菌素优化使用国际共识性指南》提出，甲磺酸盐多黏菌素E或多黏菌素B均适合用于雾化治疗［16］。 重症患者单剂吸入160 mg甲磺酸盐多黏菌素E后，ELF药物浓度可达9.53~1 137 mg/L，高于静脉给药（160 mg，1次/8 h）后的ELF浓度（1.48~28.9 mg/L）［18］。机械通气患者单剂吸入甲磺酸盐多黏菌素E 1 MU（≈75.2 mg）后，在第4小时和8小时ELF药物浓度低于2 mg/L的比例分别仅为10%和40%，从而对MIC≤2 mg/L的GNB达到药效动力学指标［19］。吸入甲磺酸盐多黏菌素E后血浆峰浓度低于1 mg/L，不到静脉用药的1%［20］。 用于雾化吸入的甲磺酸盐多黏菌素E应新鲜配制，否则将增加急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的风险［21］。 3. β-内酰胺类：下呼吸道局部应用研究较多的β-内酰胺类药物有氨曲南和头孢他啶。氨曲南注射液含有精氨酸，长期吸入后可引起气道炎症。氨曲南赖氨酸盐吸入剂用赖氨酸配制，气道炎症性反应显著降低，被批准用于7岁及以上PA定植的CF患者［22, 23］。氨曲南75 mg单剂吸入后平均痰浓度为726 μg/g，全身吸收少，平均血浆Cmax为0.59 mg/L，治疗28 d后血药浓度无显著升高。肾功能损伤的患者无需调整吸入剂量。安全性较好［24］。患者在吸入氨曲南之前应使用支气管舒张剂，如需采用多种呼吸治疗方式，可按支气管舒张剂、胸部理疗、其他吸入药物、吸入氨曲南的顺序给药。 目前尚无头孢他啶吸入或雾化制剂被批准上市。国外已有头孢他啶DPI［25］或使用头孢他啶粉末［26, 27］ 雾化吸入的研究，研究的适应证主要是不能耐受其他吸入产品的CF合并PA感染患者［28］。使用超声雾化器和振动雾化器雾化头孢他啶的损耗分别为（38±5）%和（34±4）%，总剂量的50%可到达气管支气管树，10%到达肺实质［27］。头孢他啶雾化吸入通常具有良好的耐受性，但雾化吸入头孢他啶粉末后可出现呼气过滤器阻塞或气道峰压升高［29］。 4. 喹诺酮类：喹诺酮类药物中的环丙沙星和左氧氟沙星有下呼吸道局部应用的研究数据。左氧氟沙星吸入溶液（levofloxacin inhalation solution，LIS）已上市，用于治疗成人CF合并PA慢性肺部感染。与其他雾化药物如妥布霉素、氨曲南等相比，LIS能穿透PA的生物膜，杀菌作用更强［30］。药代动力学研究结果显示吸入LIS 240 mg（1次/d，使用7 d）后，痰标本平均Cmax为4 691 mg/L，AUC为4 507 mg·h/L，半衰期为4.6 h，而血清平均Cmax为1.71 mg/L，AUC为14.8 mg·h/L，半衰期为7.5 h［31］。LIS的Cmax及AUC呈现较为明确的剂量依赖性［32］。全身吸收的药物经肾脏排泄，由于吸入给药全身吸收少，肌酐清除率>20 ml/min的患者可以应用。雾化吸入LIS的耐受性普遍良好，有癫痫和肌腱疾病的患者禁用，孕妇和哺乳期妇女禁用［33, 34, 35］。 目前有2种环丙沙星吸入剂型进入临床研究，分别为DPI和脂质体，但均尚未获批上市［36, 37］。DPI剂型采用PulmoSphere技术优化颗粒大小和形态，促进药物在支气管和肺组织的沉积，并显著延长了药物在肺组织滞留时间达平均10.7 h；吸入后全身吸收很少，吸入32.5 mg后45 min和5 h的诱导痰和血浆环丙沙星浓度比值分别为1 135和375［38］。脂质体环丙沙星制剂可在肺组织内缓慢释放，显著延长肺组织半衰期至8.3~10.2 h，此外，通过脂质体和游离环丙沙星同时投递的方式迅速提高药物局部峰浓度，即单剂6 ml包含3 ml脂质体环丙沙星（含135 mg药物）和3 ml游离环丙沙星（含54 mg药物）［39, 40］。吸入环丙沙星DPI或脂质体的耐受性普遍良好［36, 37， 39, 40］。 5. 磷霉素：磷霉素多与其他抗感染药物联合雾化吸入可降低下呼吸道PA等阴性细菌的负荷，目前尚无单独磷霉素吸入产品上市。磷霉素/妥布霉素（80/20 mg）联合吸入制剂处于临床研究阶段，用于治疗CF或支气管扩张症，但尚未获批上市。与单独使用磷霉素或妥布霉素相比，联合吸入对金黄色葡萄球菌、PA和大肠埃希菌的抗生素后效应更长［41］。阿米卡星/磷霉素（300/120 mg）联合吸入对清除耐药GNB具有协同作用，尚处于临床研究阶段［42］。磷霉素吸入后的安全性良好［43］，常见不良反应包括咳嗽、呼吸困难、发热、喘息、鼻塞、疲劳、鼻漏及咯血等。 6. 抗结核药物：硫酸阿米卡星是耐药结核病治疗的二线抗结核药物［44］，除了静脉或肌内注射外，还可通过雾化吸入或气道内灌注治疗支气管结核和耐药结核病［10］。 异烟肼可通过联合阿米卡星或者利福平雾化吸入、支气管镜注入治疗支气管结核、空洞性肺结核及MDR-TB［45］。吸入制剂多处于动物实验阶段，如异烟肼+利福布汀的DPI制剂。该制剂在肺部的生物利用度较静脉注射剂明显提高，临床前研究结果显示，吸入后肺组织药物浓度是肝脏的2倍、肾脏的4倍［46］。 利福平与其他抗结核药全身联合应用于各种结核病的初治与复治，还可通过雾化吸入、支气管镜注入用于治疗支气管结核、空洞性肺结核［45］。目前临床上尚无吸入用的专用制剂。由于利福平为脂溶性药物，较难溶解于生理盐水或者蒸馏水，气道内使用可能会引发剧烈咳嗽，故只有对异烟肼和阿米卡星有不良反应且需要局部用药时才使用利福平注射剂作为替代药物，并且不推荐使用粉针剂型用于局部治疗。凝胶制剂、利福平聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒混悬液等新型制剂均处于动物实验阶段［47］，其中纳米混悬液较注射液雾化吸入肺组织中药物的分布显著提高、消除延缓，并有显著的缓释性，从而降低药物对全身的不良反应，提高对肺结核的治疗作用。 （二）抗病毒药物 扎那米韦经口吸入剂为泡囊型DPI（5 mg/泡），被批准用于治疗流感病毒感染以及季节性预防社区内A和B型流感［9， 48］。扎那米韦吸入粉剂不应重新溶于任何液体制剂中，也不推荐使用雾化器或呼吸机给药。 扎那米韦吸入后在呼吸道中的浓度较高，约15%沉积于支气管和肺部，其余则残留在口咽部，该药在肺部的半衰期为2.8 h［49］。药代动力学研究结果表明，4%~17%的吸入剂量被吸收到血浆中，血浆Cmax为0.02~0.14 mg/L，AUC为0.1~1.4 mg·h/L，蛋白结合率低于10%，表观分布容积为15.9 L，半衰期为2.5~5.1 h。全身吸收的药物经肾脏排泄，但鉴于该药的全身生物利用度有限，故肾功能不全患者无需调整剂量。肝功能不全、老年和儿童患者均无需调整剂量。 扎那米韦DPI的耐受性普遍良好［48］。常见不良反应包括咳嗽、鼻窦炎、腹泻、恶心和呕吐，发生率低于3%。偶见过敏反应和神经心理不良反应的报道。对于有基础肺部疾病的患者，局部不良反应的发生率升高，应避免使用。扎那米韦以乳糖作为载体，因此对牛奶过敏的患者应避免使用。 （三）抗真菌药物 两性霉素B为多烯类抗真菌药物，目前已上市多种静脉剂型，包括脱氧胆酸盐和含脂制剂（如两性霉素B脂质体、两性霉素B胶体分散体、两性霉素B磷脂复合物和两性霉素B脂质复合物），其中注射用脱氧胆酸盐两性霉素B的说明书有雾化给药用法。两性霉素B局部应用可治疗慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）［50］或预防肺移植、延迟恢复的粒细胞缺乏症等免疫抑制患者的侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）［4， 51］，有较好的耐受性［52］。 药代动力学数据显示：两性霉素B 6 ml（1 mg/ml）雾化吸入15~20 min，4 h后支气管吸引物和肺泡灌洗液中的药物浓度分别是1.46和15.75 mg/L，此后浓度逐渐下降；48 h时支气管吸引物中浓度低至0.07 mg/L，但肺泡灌洗液中的药物浓度仍高达10.58 mg/L［53］。研究结果显示两性霉素B每周雾化3次，14 d时肺泡灌洗液中两性霉素B可保持较高的浓度（3.0~4.1 mg/L）［54］。药代药动学研究数据显示，不同剂型的两性霉素B雾化吸入后血浆中药物浓度均低于检测下限［53, 54, 55, 56］。 （四）其他 喷他脒尚无吸入用的专用制剂，其注射液（200和300 mg/支）有静脉和雾化吸入两种给药形式，雾化吸入给药主要用于对磺胺不耐受的PJP感染高危人群的预防［57］。60 mg喷他脒溶解于3 ml注射用水中吸入，雾化颗粒在为0.9~3.9 μm，肺内沉积率为5.3%~26.4%［58, 59］。仰卧位吸入有助于药物在肺内均匀分布［60］。吸入喷他脒之前应预先使用支气管舒张剂；此外，吸入喷他脒的不良反应为食欲下降、眩晕、乏力、发热，偶见双侧气胸致死［61］以及中毒性表皮坏死［62］。
二、经气道局部抗感染治疗的用法、不良反应及其处理
（一）给药途径
经气道使用抗感染药物的给药途径有雾化吸入、DPI吸入以及经支气管注药。颗粒直径对药物沉积位置有直接影响，颗粒直径为5~10 μm的雾粒主要沉积于口咽部，粒径为3~5 μm的雾粒主要沉积于肺部，粒径<3 μm的雾粒有50%~60%沉积于肺泡。为了提高治疗效果，应根据疾病种类和患者特点选择药物的递送方法，如经人工气道振动筛孔雾化相比其他给药途径，药物沉积在肺泡部位的比例较高，适用于VAP。给药前应指导患者深呼吸，让药液充分到达支气管和肺内；DPI吸入时还应教会患者正确的使用方法［63, 64, 65, 66, 67］。已上市或研发中的抗感染药物雾化吸入剂型多有配套专用装置，以提高肺内沉积率，减少抗感染药物环境污染。 1. 雾化吸入：雾化吸入疗法是应用雾化吸入装置，使药液形成粒径在0.01~10 μm的气溶胶微粒，被吸入并沉积于气道和肺部，发挥治疗作用。理想的雾化吸入药物应主要在肺部和气道产生作用，且局部组织滞留时间长。 临床常用的雾化器有射流雾化器（jet nebulizers）、超声雾化器（ultrasonic nebulizers）和振动筛孔雾化器（mesh nebulizers）。振动筛孔雾化器产生的气溶胶微粒大小较均匀、肺内沉积率高（为起始剂量的40%~60%）、药物残留少、轻巧方便、易于与呼吸机同步且不会导致吸入药物温度升高（会加快药物失活和增大气溶胶微粒体积），一次性使用可减小装置污染风险，且储药罐可位于呼吸管路前方，从而保证吸入药物的剂量，尤其适用于机械通气患者［68］。射流雾化器价廉方便，但产生的气溶胶微粒大小欠均匀、肺内沉积率较低（仅为给药剂量的15%左右）、雾化吸入气流与呼吸机气流容易交互干扰或雾化吸入时间过长。在没有振动筛孔雾化器可用的情况下，射流雾化器也可用于下呼吸道感染、气道分泌物较多的患者。气管插管可影响射流雾化时气溶胶进入下呼吸道，通常需要增加吸入药物的剂量［69］。超声雾化器的吸入效率介于振动筛孔雾化器和射流雾化器之间（沉积率约为30%~40%），但超声雾化时容器内药液温度的升高可影响蛋白质或肽类化合物的稳定性［70］。超声雾化释雾量和雾粒较大，对于合并支气管哮喘等阻塞性肺疾病的患者不推荐使用［71］；此外，重复使用存在增加污染风险等隐患［68］。 值得注意的是，抗感染药物通过气溶胶雾化给药时，部分药物会从喷雾器溢出或经患者呼出到环境中；环境中的低浓度抗感染药物可能会诱导环境菌株产生耐药性［72］。文献报道，雾化吸入妥布霉素的患儿皮肤上存留高浓度的妥布霉素［73］。在MDR菌感染高发的医疗单位，需要重视频繁雾化抗感染药物所致的药物外溢。为了避免抗感染药物污染环境导致的潜在耐药风险，建议有条件的单位使用雾化器排气回路过滤器或无排气雾化器（vent-free nebulizers）进行雾化。 2. DPI：与雾化吸入相比，DPI操作更便捷、吸入时间短且吸入外溢少，适于院外用药。需要注意的是，DPI在老年、虚弱患者因吸气能力不足可影响药物进入下呼吸道。 3. 经气管支气管注入：经气管支气管注入抗感染药物最早源于对支气管结核的治疗，20世纪50年代开展气管内局部滴注抗结核药物治疗支气管结核，90年代以来临床陆续开展经支气管镜下气管支气管注药疗法［74］。除了注药，支气管镜下还能充分吸除病变支气管腔内的脓性分泌物或干酪性坏死物，并可应用冷冻和球囊扩张等介入治疗方法，使阻塞的支气管尽早复通，促进病灶吸收，阻止瘢痕狭窄形成，提高疗效［75］。经支气管镜腔内注射还用于肺真菌病的治疗，如两性霉素B单用或联合治疗CPA ［76］，国内也有使用伏立康唑的报道［77］。对于重度侵袭性霉菌感染，包括全身治疗无反应的肺毛霉病，也有经支气管镜注入抗真菌药物治疗的报道，多用两性霉素B［78, 79］。 对于难治性细菌性感染，尚缺乏较高质量的临床研究证据支持经支气管镜注入药物局部治疗的有效性，动物实验结果显示局部注药对气管黏膜和肺组织可造成一过性急性损伤［80］，因此不推荐常规应用。 （二）不良反应及处理 1. 局部不良反应：气管支气管局部用药后可能会出现局部刺激，用药前应充分评估风险并制定不良反应处理预案；可从低浓度开始逐渐加量以减少局部不良反应；治疗期间应密切监测，尤其是高龄和肺功能受损者。常见的不良反应为：（1）口咽刺激和咳嗽，快速吸入高浓度溶液或吸入干粉更易引起咳嗽［81］。（2）气道痉挛：多见于氨基糖苷类［82］或药物纯度不够时。雾化吸入含有抗氧化剂和（或）防腐剂的静脉制剂时，诱发气道痉挛的风险增加，应仔细评估获益和风险，审慎选用［83］。慢性气道疾病患者吸入抗菌药物前可考虑吸入支气管舒张剂。（3）气道上皮细胞毒性和重构：如多黏菌素类药物。文献报道多黏菌素B对肺上皮细胞的毒性大于多黏菌素E，硫酸盐多黏菌素E对气道重塑的影响可能大于甲磺酸盐多黏菌素E［84, 85］。（4）超敏反应：妥布霉素和多黏菌素偶见嗜酸粒细胞增多或呼吸困难等报道，考虑与超敏反应有关［21， 86］。（5）味觉异常或障碍：可发生在氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星）、妥布霉素、阿米卡星和两性霉素B等。 2. 全身不良反应：局部用药时全身不良反应的发生率和严重程度与多种因素有关，包括药物全身吸收的程度、药物本身的不良反应、药物的清除途径及脏器功能（如经肾脏清除的药物用于肾功能不全患者时，可发生体内药物蓄积）或合并用药潜在不良反应的叠加效应等。全身不良反应包括：（1）急性肾功能损伤：见于妥布霉素、阿米卡星或多黏菌素等，联合应用具有肾毒性的药物或重症患者更易发生，表现为尿量改变、蛋白尿、肾小管损伤及肌酐清除率下降等，偶见急性肾衰竭。（2）胃肠道反应：主要见于两性霉素B，表现为恶心、呕吐等。（3） 骨关节肌肉不良反应：如环丙沙星DPI关节痛、腰背痛以及骨关节炎等的发生率升高。（4）其他罕见的反应：跟腱炎（环丙沙星DPI）、听力丧失（妥布霉素吸入溶液）、前庭毒性（妥布霉素吸入溶液）、发热、疲劳、食欲下降或头痛（氨曲南）等。（5）由吸入抗感染药物导致的肝功能损害少见。 3. 局部应用抗感染药物诱导耐药的风险：长期、反复使用抗感染药物，不论给药途径如何，通常导致出现对该药耐药性强的微生物。抗感染药物经气道给药时应关注其耐药问题，包括从治疗前的微生物群中选择出耐药微生物，或导致先天耐药的微生物过度生长以及环境细菌耐药。 长期吸入抗感染药物与下呼吸道耐药菌增多关系的研究结果不一致。氨曲南、环丙沙星和妥布霉素等药物长期吸入后，均有耐药性增加的报道，且耐药性增加的风险随着疗程的延长而增加［87, 88, 89, 90, 91］。间歇给药可减低耐药压力，采用28 d治疗、28 d休息的循环给药方案或不同药物轮换吸入可减少耐药的发生［92, 93］。长期吸入抗感染药物未见金黄色葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、流感嗜血杆菌或白念珠菌等先天耐药菌株的增加［87, 88, 89］。 对VAP的研究结果提示，短期雾化吸入阿米卡星和甲磺酸多黏菌素E等抗感染药物的耐药风险较低［94, 95, 96, 97］。吸入阿米卡星或磷霉素后可见分离菌对治疗药物的MIC升高，6.5%的患者分离到了新耐药菌［98］；也有研究结果提示，雾化吸入抗感染药物后出现新耐药菌的比例低于静脉注射［29， 97］。 基于现有证据，专家组认为：对于确有吸入抗感染药物治疗指征的患者，不应却步于潜在的耐药风险，但加强耐药菌的监测和控制以及相关研究是必要的。长期吸入的耐药风险高于短期治疗，对于长期吸入治疗的患者可采用间歇或轮换用药策略，以减少耐药菌的产生。
三、肺部疾病的经气道抗感染治疗
常见的难治性下呼吸道感染的局部治疗见表2。 （一）VAP 推荐意见：对于MDR GNB所致的VAP，如果致病菌仅对氨基糖苷类药物或多黏菌素等抗感染药物敏感，而又由于剂量相关的毒性反应无法通过增加这些药物的全身剂量来确保抗感染疗效时，可考虑在全身抗感染治疗的基础上辅助性吸入此类抗感染药物。应使用合适的雾化装置，根据患者的病理生理特点设置适当的吸氧浓度和通气模式。不推荐雾化吸入抗感染药物经验性治疗VAP。 证据概述：雾化吸入抗菌药物治疗VAP的荟萃分析结果提示，吸入治疗或有助于临床恢复和细菌清除，不增加病死率或肾毒性。妥布霉素和多黏菌素（特别是妥布霉素）临床证据较多，多黏菌素可提高细菌的清除率，妥布霉素可改善患者的生存率［99］。 雾化吸入多黏菌素或氨基糖苷类药物目标性治疗MDR GNB 、VAP或HAP证据最为充分。尽管大样本RCT研究仍然缺乏，但近年来支持在全身抗感染的同时联合局部治疗的证据逐渐增多。在埃及一项心外科手术后继发MDR-VAP或HAP的RCT研究中，在静脉注射哌拉西林/他唑巴坦的基础上，吸入阿米卡星注射液（400 mg，2次/d）临床治愈率高于静脉注射阿米卡星（20 mg·kg-1·d-1），ICU住院时间、临床治愈时间、阿米卡星所需疗程、机械通气时间均更短，肾毒性发生率更低［100］。另一项我国RCT研究结果显示，MDR-VAP患者在静脉抗感染治疗的基础上，吸入阿米卡星注射液（400 mg， 3次/d）与吸入安慰剂比较，虽然不能显著降低病死率、改善脱机成功率和提高治愈率，但可显著提高病原菌的清除率，治疗后临床肺部感染评分（clinical pulmonary infection score， CPIS）评分也更低，且血肌酐没有显著变化［101］。 吸入多黏菌素治疗MDR-VAP的文献大多为观察性和回顾性研究，结果并不一致。全身联合吸入治疗能改善MDR GNB所致HAP或VAP患者的预后和微生物学的清除率［12， 102］。目前最大的多中心回顾性研究发现，感染MDR-鲍曼不动杆菌或MDR-PA的HAP患者静脉应用甲磺酸盐多黏菌素E联合吸入治疗的临床有效率（66.7%，47.6%，P=0.008）和微生物清除率（59.4%，41%，P<0.001）均显著高于单用静脉治疗［103］。另一项针对碳青霉烯耐药AB-VAP的研究结果提示，吸入甲磺酸盐多黏菌素E后急性肾损伤的发生率显著低于静脉用药（18%，49%， P=0.004）［104］。文献报道了25例患者29个疗程联合应用多黏菌素B吸入治疗MDR-GNB呼吸道感染的疗效，平均疗程为19 d，疗程结束时病死率为21%，而出院总病死率为48%，3例出现肾毒性，但不需要停止治疗［105］。巴西19例MDR-GNB肺炎和气管-支气管炎患者应用多黏菌素B雾化吸入（50 mg，2次/d）进行挽救性治疗，其中14例肺炎曾用多黏菌素静脉治疗失败；治愈10例（53%），症状改善8例（42%），失败1例；不良事件4例，但均未中断治疗［106］。使用头孢他啶（120 mg/kg，8次/d吸入）和阿米卡星（25 mg/kg，1次/d）两药联合雾化吸入治疗PA-VAP患者的Ⅱ期临床研究结果显示，与静脉滴注头孢他啶和阿米卡星相比，雾化吸入治疗8 d时的治疗成功率、治疗失败率及二重感染率相似。雾化治疗用于头孢他啶和（或）阿米卡星中介的PA感染也有效，还可抑制PA耐药性的产生［29］。 单用或在静脉用药的基础上联合吸入多黏菌素、阿米卡星或磷霉素等抗感染药物经验性治疗VAP，虽然能提高致病菌的清除率、降低急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的发生率、缩短机械通气时间，但临床有效率、临床治愈率及病死率等无显著改善。迄今最大一项相关的多中心、双盲、安慰剂RCT研究结果提示，在静脉用抗菌药物治疗的同时辅助吸入阿米卡星（400 mg/次，2次/d）不能改善MDR感染高风险的VAP患者的病死率、临床有效率、机械通气时间、ICU住院时间及不良反应的发生率［107, 108］。 国内目前尚无多黏菌素、阿米卡星和妥布霉素雾化吸入剂型及装置，需要患者和家属充分知情并密切观察不良反应。参考剂量和疗程见表2［99， 105， 109］。 选择合适的雾化吸入装置、优化呼吸回路及呼吸机参数的设置有助于提高VAP患者雾化抗感染药物的疗效［68， 109］。首选振动筛孔雾化器，除非所选药物是黏度较高的粉雾剂［68］。在雾化治疗过程中应尽量减少抗感染药物在吸入端肺外管路中的沉积和失活，具体措施包括：将雾化吸入器置于呼吸回路吸气端距Y型管15~40 cm左右的位置， 采用内壁光滑的呼吸机管道和角度平滑的连接管（Y形管和T形管）， 滤器或热湿交换器应置于呼吸回路的呼气端而非吸气端，关闭加热型湿化器，将Y形管前端与气管插管导管或气管切开套管直接连接（去除Y形管前端的延长管）等［68， 109］。理论上，较大的潮气量、较慢的呼吸频率、较长的吸气时间、低而稳定的吸气流速有助于减少吸气气流中的湍流形成，增加药物在肺内的沉积率，提高雾化吸入的效率。吸入治疗时理想的呼吸机通气参数为：容量控制通气模式，恒定吸气流速（40 L/min），潮气量为8 ml/kg，呼吸频率为12~15次/min，吸呼比≥50%，吸气平台占比20%，呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）为5~10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）， 但实际工作中，很多机械通气的患者不能耐受这样的通气参数，部分患者可能需要额外使用镇静剂以保证吸入治疗的效果，还有一些患者则需要在吸入治疗疗效和机械通气效果之间进行权衡［68， 109］。 （二）支气管扩张症 推荐意见：对痰培养PA阳性的稳定期中重度非CF支气管扩张症患者，推荐妥布霉素雾化吸入治疗，长期雾化吸入治疗时建议以28 d为周期间歇给药。也可应用甲磺酸盐多黏菌素E雾化吸入治疗。暂不推荐使用吸入喹诺酮类治疗非CF支气管扩张症。 证据概述：非CF支气管扩张症患者可出现反复细菌感染、症状急性加重，严重影响患者的生活质量。经气道局部使用抗感染治疗，药物可直接到达感染部位，气道局部可达到较高的药物浓度，且全身毒副反应较小。对于痰培养PA阳性的稳定期中重度支气管扩张症患者长期经气道局部使用抗感染治疗，能显著降低支气管扩张症患者痰菌负荷，甚至部分患者可达到痰菌根除，极少出现细菌耐药性和新的致病菌。痰菌量的下降最终降低了黏液的分泌，使患者的痰量和痰液脓性度明显改善。但在停用后，已根除的细菌可重新出现，甚至痰菌负荷会达到与治疗前相似的水平，因此经气道局部抗感染治疗对非CF支气管扩张症患者的疗效和策略尚待探讨。 目前研究较多的是吸入妥布霉素、甲磺酸盐多黏菌素E和环丙沙星［110, 111］。研究结果显示，庆大霉素80 mg雾化吸入，2次/d，疗程为1年，可达到与妥布霉素相同的疗效［112］。经气道雾化吸入甲磺酸盐多黏菌素E治疗稳定期支气管扩张症具有与雾化吸入氨基糖苷类相同的疗效，且不良反应相对全身用药少［113］。环丙沙星DPI或脂质体剂型用于非CF支气管扩张症合并慢性PA感染的患者，可显著降低PA的菌落数。环丙沙星DPI 14 d周期（32.5 mg，2次/d， 14 d用药/14 d停药为1个周期）、12周期方案可显著推迟首次加重的时间，急性加重的次数也更低，但28 d周期、6周期方案无相似优势［36］。环丙沙星脂质体（6 ml，1次/d）无论14 d周期还是28 d周期均未能显著推迟首次加重的发生［37］。荟萃分析结果表明，长期吸入抗感染药物治疗支气管扩张症可显著降低患者的痰菌负荷，增加PA的清除，降低急性加重的风险［3］，但对于患者肺功能和生活质量的改善仍没有非常明确的结论［114］。 喘息和支气管痉挛是常见的不良反应，大部分不良反应在用药一段时间后消失，间歇周期性给药患者的依从性相对较好。 CF支气管扩张症我国少见，药物和用法见表1、2。 （三）慢阻肺 推荐意见：目前证据尚不足以支持稳定期慢阻肺雾化吸入抗感染药物预防急性加重。对于经规范治疗仍频繁急性加重并有下呼吸道耐药菌定植的重度慢阻肺患者，雾化吸入敏感抗感染药物的效果值得探索。 证据概述：急性加重是慢阻肺患者致死致残的主要原因，下呼吸道致病菌负荷增加是急性加重的重要原因［115］。慢阻肺患者下呼吸道上皮细胞受损，伴随固有免疫和获得性免疫功能降低，导致致病菌数量和构成发生改变，并随着疾病严重程度的加重而更为显著，合并支气管扩张者PA定植多见［116］。因此雾化吸入敏感药物或有助于预防重度慢阻肺患者的急性加重。 给予定植MDR PA的中重度慢阻肺患者雾化吸入妥布霉素雾化溶液14 d（300 mg妥布霉素+5 ml 0.25%生理盐水，2次/d），治疗结束后较治疗前下呼吸道炎症介质水平有所下降，6个月随访时PA密度下降，急性加重次率下降了42%［117］。 给予频繁急性加重伴黏脓痰增多的中度慢阻肺患者吸入左氧氟沙星雾化溶液（240 mg，2次/d，连续5 d，每28天重复，共9~12个月），与安慰剂相比，未能降低急性加重的次数，其原因可能与气道定植菌多对左氧氟沙星耐药有关。 （四）支气管和肺真菌病 1. CPA：推荐意见：对于系统性抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的CPA患者，可以考虑联合腔内注射两性霉素B。证据概述：陈旧性肺结核、非结核分枝杆菌肺病、支气管扩张、慢阻肺、胸外手术后、糖尿病等患者易继发CPA。给予伏立康唑或伊曲康唑口服可控制疾病进展， 减少肺组织纤维化，预防咯血，改善生活质量。若疾病呈进展性且需长期抗真菌治疗者，应监测药物毒性和耐药性。如要根治，通常需手术切除病灶。部分患者因肺功能及营养状态差，无法耐受手术，而临床上又反复发热、咯血、影像学病变缓慢进展及肺功能持续恶化者，可经支气管将两性霉素B注入病灶内［50］。经支气管镜肺空洞腔内注射两性霉素B或联合系统性抗真菌治疗肺曲霉球［118, 119］、肺毛霉病［79］均有成功的个案报道。对于肺曲霉病合并大咯血的成功率可达85%。两性霉素B剂型及剂量不一致，但多数耐受性良好。应注意轻柔操作，以降低疾病加重和（或）大咯血的风险。 2. IPA：推荐意见：对于实体器官（肺、心脏）或造血干细胞移植受者、血液系统恶性肿瘤、粒细胞缺乏患者，可雾化吸入两性霉素B以预防肺部真菌病。证据概述：对于IPA，两性霉素B的局部应用目前缺乏系统性研究，仅有少量个案报道提示系统性抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的患者雾化吸入两性霉素B的疗效较好［120, 121］。气道IPA联合雾化吸入两性霉素B疗效更好［122, 123］。 实体器官、骨髓造血干细胞移植受者及粒细胞缺乏患者是发生IPA的高危人群。粒细胞缺乏的安慰剂对照RCT研究、急性髓性白血病的前瞻性研究结果均显示，雾化吸入两性霉素B脂质体可有效预防IPA［124, 125］。回顾性数据显示，实体器官（肺、心脏）或造血干细胞移植后、粒细胞缺乏患者预防性雾化吸入两性霉素B 3个月，可有效减少IPA和（或）念珠菌病的发生［126, 127］。 雾化吸入两性霉素B应注意预防咳嗽和气道痉挛的发生，特别是对于慢性气道基础疾病的患者。 3.变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）：推荐意见：对于糖皮质激素（简称激素）依赖或因不良反应不能耐受长期服用激素的ABPA患者，可考虑单用或在原有治疗方案上雾化吸入两性霉素B治疗。证据概述：ABPA是由曲霉致敏引起的一种表现为哮喘和反复出现的肺部阴影，伴或不伴有支气管扩张的变应性肺部疾病。全身应用激素是基础治疗药物，对于激素依赖、激素治疗后复发的患者建议联合使用抗真菌药物，以减少气道内真菌定植及炎症反应。与单用布地奈德雾化相比，联合布地奈德和两性霉素B雾化吸入（10 mg，雾化15~20 min，2次/d，1周3 d，疗程为4个月），可有效减少次要终点指标急性加重的频率，但主要研究终点首次急性加重时间、其他次要研究终点如肺功能、哮喘控制问卷（ACQ7）、总IgE水平、不良反应等无差异［128］。文献报道，激素依赖性ABPA患者，雾化吸入两性霉素B或在原有治疗方案的基础上加用雾化吸入两性霉素B（多种剂型），可有效控制病情，减少激素用量或停用激素，且耐受性良好［129］。该疗法为探索性用法，由于患者处于气道高反应状态，因此尤其需要注意防范雾化吸入两性霉素B所致的咳嗽和气道痉挛，并做好急救预案。 （五）肺结核病 肺结核病的基础治疗是药物治疗，气道内局部给药应在有效的全身用药的基础上进行，其适应证包括气管、支气管结核和全身治疗疗效不佳的难治性结核病，后者包括空洞型和耐药性肺结核。 1. 气管和支气管结核：推荐意见：活动性气管、支气管结核可在化疗强化期同时进行雾化吸入治疗，在支气管镜介入治疗时行镜下灌注治疗，常用药物为异烟肼和阿米卡星。证据概述：气管和支气管结核一般分为Ⅰ型（炎症浸润型）、Ⅱ型（溃疡坏死型）、Ⅲ型（肉芽增殖型）、Ⅳ型（疤痕狭窄型）、Ⅴ型（管壁软化型）、Ⅵ型（淋巴结瘘型），其中Ⅰ~Ⅲ型及Ⅵ型为临床活动期，可给予抗结核药物雾化吸入或气管内给药［6］，同时配合支气管镜下介入治疗［130］。国内多项临床研究结果提示，在全身治疗的基础上，雾化吸入阿米卡星和异烟肼（均为200 mg加入10 ml生理盐水，1次/d）、支气管镜下注入异烟肼和阿米卡星局部治疗的患者痰菌阴转率、病灶吸收率、肺功能改善均显著高于对照组，且不良反应少［131, 132, 133, 134, 135］。经气道给药不适用于瘢痕狭窄型和管壁软化型支气管结核等非活动性结核。 2. 空洞性或耐药性肺结核：推荐意见：空洞和耐药性肺结核如全身药物疗效不佳，可尝试加用支气管镜下灌注异烟肼、阿米卡星或利福平治疗。证据概述：对于空洞性肺结核全身用药疗效不佳或耐药性肺结核空洞长期不闭合者，可考虑支气管镜下腔内给药［130， 136］，具有加速痰细菌阴转、病灶吸收和空洞闭合的作用，可改善症状，提高患者的生活质量，但疗效不确定，且缺乏大样本临床研究结果支持，因此不常规推荐。有学者尝试使用阿米卡星气道内给药治疗耐药性或难治性结核病，取得了一定疗效，但均为小样本临床观察性研究［137, 138］。对于耐药性肺结核，除非有确切依据证实其感染的结核分枝杆菌对高浓度的药物仍敏感，否则不推荐局部使用该药物。 （六）呼吸道病毒感染 推荐意见：吸入扎那米韦推荐用于非重症流感的治疗和流感并发症高风险以及未经有效疫苗接种者的预防。证据概述：吸入扎那米韦可单药用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗和预防。对于无其他合并症的非复杂性流感患者，在出现症状2 d内用药有助于缩短病程，减少病毒复制和释放。由于缺乏在重症流感患者中应用的数据，扎那米韦不推荐用于重症流感的治疗［139］。治疗剂量为2次/d，每次2吸，每天的总吸入剂量为20 mg，连续5 d；有病史或疑似免疫状态抑制或因严重下呼吸道疾病住院的患者（尤其肺炎或急性呼吸窘迫综合征），流感病毒复制时间经常延长，可考虑延长抗病毒疗程［9］。 吸入扎那米韦预防流感，主要用于成人和>3个月的儿童发生流感并发症的风险很高时（严重免疫抑制患者，如造血干细胞移植接受者），以及禁忌接种流感疫苗、疫苗短缺或疫苗效果不佳时［9］。预防剂量为每日1次，每次2吸，即10 mg/d。暴露后预防用药应尽早开始并给予连续7 d的抗病毒预防用药；一旦出现症状，应用治疗剂量。推荐在暴露后48 h内进行，如果暴露时间超过48 h，预防用药应2次/d［9］。 对于哮喘和慢阻肺等气道高反应患者，吸入扎那米韦后发生急性支气管痉挛的风险增加、肺通气量下降，因此不推荐使用；仅用于奥司他韦耐药率较高的地区或疑似奥司他韦耐药的感染者，并应准备好速效支气管舒张剂［140］。 对于鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、冠状病毒等其他呼吸道病毒，目前尚无针对性的吸入性抗病毒药物。干扰素（interferon，IFN）吸入、鼻腔给药的ICAM-1受体曲马拉奇尚无充分临床证据支持使用。 （七）肺移植预防性治疗 推荐意见：对于肺移植术后患者，可根据已知或可能的供、受体微生物以及时间窗，预防性局部使用抗感染药物。证据概述：肺移植由于大剂量使用免疫抑制剂、气道的开放、移植肺淋巴循环的破坏、咳嗽反射减弱等原因，患者易出现呼吸系统感染，是肺移植术后死亡的主要原因之一。最常见的致病原为细菌、真菌和病毒等。针对移植后的常见病原菌，可局部使用的药物有妥布霉素、氨曲南、多黏菌素和两性霉素B等，以预防感染，具体如下。 1. 通常1个月内的术后感染以肺炎为主，病原菌主要是GNB如假单胞菌属、革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌等［141］。预防性抗感染药物需覆盖已知或可能的供、受体微生物。如对有支气管扩张症等基础疾病的PA感染高风险的患者，或支气管肺泡灌洗液培养提示PA的患者，可雾化吸入妥布霉素、多黏菌素E或氨曲南［142, 143］。对于定植有产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum beta-lactamase， ESBL）肠杆菌科细菌等MDR GNB患者，也可雾化吸入敏感的氨基糖苷类、甲磺酸盐多黏菌素E等［143］。对于有耐药鲍曼不动杆菌定植者，可在全身用药的基础上加用吸入甲磺酸盐多黏菌素E或硫酸多黏菌素B［143］。 2. 真菌感染在移植后2个月内容易发生，以曲霉最为常见，其次是念珠菌。吻合口真菌感染会导致缝合处裂开或严重出血等。预防性抗真菌治疗常使用吸入两性霉素B和（或）口服有抗菌活性的唑类药物，如雾化吸入两性霉素B或两性霉素B脂质体25 mg/d联合伏立康唑或伊曲康唑200 mg，口服2次/d，持续3~6个月［4， 144］。 3. 病毒感染中较为常见的为巨细胞病毒感染。抗病毒感染预防通常口服或静脉使用缬更昔洛韦或更昔洛韦［145］。有研究报道可使用吸入利巴韦林治疗肺移植后呼吸道合胞病毒感染［146］。 （八）其他 1. PJP：推荐意见：吸入喷他脒推荐用于磺胺不耐受的PJP感染高危人群的预防。使用前建议吸入支气管舒张剂，并戒烟。证据概述：喷他脒雾化吸入治疗主要用于对磺胺不耐受的PJP感染高危人群的预防［147, 148］。Obaji等［149］观察了使用喷他脒吸入长达5年的患者，耐受性良好且患者的肺功能稳定，但吸烟者一秒量下降比不吸烟者明显。使用时用6 ml灭菌注射用水溶解120~300 mg药物，雾化吸入20 min，每月1次［150］；或60 mg/次，每2周1次吸入［147］。为了避免支气管痉挛等不良反应，建议使用喷他脒之前使用支气管舒张剂。吸入喷他脒有发生严重不良反应的报道［61, 62］，因此临床中应该谨慎使用。 2. NTM肺病：推荐意见：在NTM肺病的治疗中，雾化吸入阿米卡星可用于存在全身给药困难者，或需要长期治疗者，以及治疗目标是改善临床症状而不是治愈疾病时。证据概述：NTM是一种环境中常见的病原体，可致多个脏器的感染，肺部是最常见的受累部位。肺部最常见的NTM包括脓肿分枝杆菌复合体（Mycobacterium abscessus complex，MABSC）和堪萨斯分枝杆菌（Mycobacterium Kansasii）［151, 152］。肺部NTM感染常需多种抗感染药物联合长疗程使用，不良反应较大，全身治疗难以坚持，或是难以获得持久的疗效；还有患者由于初始治疗失败或复发，造成后期的毒副反应进一步增加。因此，寻求其他给药途径获得更好的疗效成为目前的关注点。在美国大约10%的NTM感染者使用吸入抗感染药物治疗［151］。 目前用于NTM肺病的吸入药物主要是阿米卡星。吸入阿米卡星可作为全身给药不可行以及氨基糖苷类药物长期治疗的替代手段，还可作为全身抗感染的序贯治疗［153］。Olivier等［154］报道了20例支气管扩张症患者吸入阿米卡星治疗复发性NTM肺病，其中15例为脓肿分枝杆菌感染，5例为鸟分枝杆菌。最初的治疗剂量为250 mg/次，1次/d，2周后增加到2次/d，250 mg/次，如果耐受性良好，2周后再增加至500 mg， 2次/d；患者的中位治疗时间为60个月。结果显示，症状改善、无变化或加重的患者分别为45%、35%和20%；影像学加重、改善、无变化者分别为55%、30%和15%，但有35%的患者出现了耳毒性、咯血等不良事件，这提示对于标准治疗失败的患者，吸入阿米卡星有一定效果。回顾性研究发现，即便部分患者感染了阿米卡星耐药菌株，吸入阿米卡星作为挽救性治疗12个月后，49%的患者症状得到改善，42%的患者影像学改善，患者痰培养转阴率仍有显著提高［155］。 脂质体剂型有更好的细菌清除能力和更低的不良反应；2项RCT研究结果显示，NTM肺病患者吸入阿米卡星脂质体（liposomal amikacin for inhalation，LAI）（590 mg/次，雾化吸入，1次/d）与安慰剂相比，痰培养转阴率显著升高，6 min步行距离改善［156, 157］。近年来，脂质体环丙沙星也开始了临床前研究，动物研究结果显示，非脂质体剂型或是安慰剂组的细菌负荷不变，但是脂质体剂型能抑制MAC的增殖以及生物膜形成［158］。这些新药或将为治疗困难的患者带来更多选择。
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