妊娠合并系统性红斑狼疮活动期的管理（附流程图）

作者：汪丽萍 钟梅

所在单位：南方医科大学附属南方医院妇产科

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种病因不明的多系统自身免疫性疾病，特点是体内产生多种自身抗体，主要影响育龄期生育能力正常的女性,其临床表现、病程和预后各不相同，以静止和活动状态交替出现为特征，常导致机体产生不可逆性的损害，使生活质量下降和缩短预期寿命。它可以与器官特异性自身免疫性疾病如自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性肝炎、炎性肠疾病同时存在，但其机制尚不清楚。妊娠妇女处于免疫系统的敏感时期，一旦发生妊娠合并自身免疫性疾病，即需要多专科协作进行诊断和治疗，避免母体和胎儿并发症的发生。虽然目前大多数情况下可以有活产儿出生，但妊娠在SLE中仍然是一种高风险状态。

妊娠影响SLE病情发展的

发病机制

妊娠期间SLE发作的风险较高，其复发的危险因素有妊娠前6个月内曾存在SLE的活动、妊娠前多次急性加重、妊娠期间中断治疗和出现合并症。至少有3项前瞻性研究显示，与非妊娠SLE患者相比，妊娠合并SLE患者的疾病复发率更高（58％～65％）。在妊娠与非妊娠者中，SLE活动率分别为1.2人/年和0.4人/年，妊娠合并SLE患者自然流产率为14%，胎儿死亡率为12% 。因此，必须尽早识别并治疗SLE的活动，以降低胎儿不良结局（胎儿丢失、早产和胎儿宫内生长受限）的风险。

SLE的病因有多种因素，包括遗传因素、环境因素、免疫因素、性激素的作用等；发病机制可能与体内致病性自身抗体、免疫复合物及T细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞功能失调有关，导致内皮细胞损伤与自身抗体相互作用而形成血栓，并进一步激活多系统炎症反应。

SLE患者血清中出现大量的自身抗体，说明了自身反应性B细胞的活化，而B细胞活化有赖于T细胞的抑制作用，当T细胞抑制功能出现失调时可出现B细胞的增殖、活化。活动期的SLE患者体内调节性T细胞（CD4+、CD25+T细胞）的数量较对照组和非活动性SLE患者明显下降，免疫抑制能力下降使其对过度活化的自身反应性B细胞的抑制能力减弱；抗双链DNA抗体是SLE患者体内出现的特征性抗体之一，活动期的SLE患者体内调节性T细胞减少，其减少程度与疾病的活动性和患者体内抗双链DNA抗体的水平呈负相关；当妊娠合并SLE时，妊娠可影响免疫系统的改变，主要原因是性激素对T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞的影响。

妊娠合并SLE的诊断

SLE好发于育龄期女性，多见于15～45岁。SLE临床表现复杂多样，多数呈隐匿起病，开始仅累及1～2个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型突然变为重型狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害；也有一些患者起病时就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象。在妊娠期间，性激素的变化使得SLE病情加重，发作更频繁。妊娠需要内分泌和免疫机制的相互作用，促进胎盘生长和防止母体对胎儿的免疫排斥，这些变化可以影响自身免疫性疾病的临床过程，疾病本身又可以反过来影响孕产妇和胎儿结局。

（一）SLE的主要临床表现

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SLE类型

（1）轻型SLE的症状轻微，主要表现为光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎，无明显内脏损害；

（2）重型SLE表现为重要器官受累且功能受到严重影响，若累及心脏可致心肌炎、心包填塞、恶性高血压等，累及肺脏可导致肺动脉高压、肺炎、肺间质纤维化等,累及消化系统可导致肠系膜血管炎、急性胰腺炎等，累及血液系统可出现溶血性贫血、粒细胞及血小板减少、动静脉血栓形成等，累及肾脏可致肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球肾炎等，累及神经系统可致急性意识障碍、脑卒中等。

重型SLE还可出现狼疮危象，如急性进行性狼疮肾炎，严重的中枢神经系统损害，严重的三系减少（溶贫、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症），严重心脏损害，严重狼疮性肺炎，严重狼疮性肝炎以及严重的血管炎等。

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SLE活动判断标准

目前对SLE活动判断标准以SLE疾病活动指数(SLEDAI)最为常用，内容包括抽搐(8分)、精神异常(8分)、脑器质性症状(8分)、视觉异常(8分)、脑神经受累(8分)、狼疮性头痛(8分)、脑血管意外(8分)、血管炎 (8分)、关节炎(4分)、肌炎(4分)、管型尿(4分)、血尿(4分)、脓尿(4分)、新出现皮疹(2分)、脱发(2分)、发热(1分)、血小板减少(1分)、白细胞减少(1分)；0～4分为基本无活动；5～9分为轻度活动；10～14分为中度活动；≥15分为重度活动。

（二）SLE的诊断标准

SLE是一种多系统自身免疫性疾病，具有明显的异质性，使诊断、评估和监测成为具有挑战性的过程。

根据以下临床和血清学特征考虑SLE的诊断：

（1）疑为狼疮的患者，应行血液检查（包括血清学标志物检查）；

（2）95％的SLE患者中存在抗核抗体（antinuclear antibody,ANA），如果检测结果为阴性则患者出现SLE的临床概率较低，但在5％的正常成年人群中可检测出ANA阳性，并且在没有自身免疫性风湿病临床特征的情况下单独诊断价值较低；

（3）抗dsDNA抗体、低补体水平或抗Sm抗体的存在高度提示SLE的可能。抗Ra/La和抗RNP抗体是SLE特异性较低的标志物，因为它们还存在于其他自身免疫性风湿病中；

（4）抗磷脂抗体综合征（APLS）应在所有狼疮患者处于基线水平时进行检测，尤其是那些有不良孕产史或动脉/静脉血栓形成事件的患者。

目前普遍采用美国风湿病学会1997年推荐的分类标准为颊部红斑、盘状红斑、光过敏、口腔溃疡、累及2个或以上外周关节的非侵蚀性关节炎、浆膜炎、肾脏病变、神经病变、血液学异常、抗双链DNA抗体阳性等免疫学异常以及抗核抗体滴度异常。以上11项分类标准中，符合4项或者4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，即可诊断为SLE，特异度和敏感度分别达95％和85％，免疫学检查异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。

妊娠合并SLE活动期的识别与管理

（一）对妊娠期SLE活动的早期识别

由于妊娠期的生理变化可能与活动性疾病的特征有重叠（表1），因此很难识别妊娠期疾病的活动性和突发性。妊娠期疾病的活动性和突发性可能会对胎儿健康和妊娠结局产生负面影响。在妊娠期间使用常用的不列颠群岛狼疮评估组量表（BILAG）、欧洲共识狼疮活动测量（ISLAM）和系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）评判SLE活动存在局限性，检测结果可能因为症状或妊娠相关的生理变化而受影响，而妊娠本身就可能会影响检测指标的正常范围。需要注意的是，一些实验室检查结果必须谨慎地评估及解释，如轻度贫血和轻度血小板减少，蛋白尿和红细胞沉降率在妊娠期间很常见。妊娠期生理性的补体水平增加意义不大，但与不良妊娠结局相关的补体水平下降的趋势对疾病活动的评估具有很大的意义。

妊娠会导致皮肤表现，轻度膝关节积液和腰痛可能会影响疾病活动的评估。SLE疾病活动指数的使用面临着类似的问题，因为这种评估方法中没有考虑到妊娠的生理性变化。既往制定的妊娠期特异性疾病活动量表，其评价范围也是有限的。基于丰富的临床经验而进行判断，有时是评估疾病活动的最佳工具。

既往建立的狼疮活动量表，例如狼疮活动指数（LAI）、SLE疾病活动指数（SLEDAI）和系统性狼疮活动测量（SLAM），最初应用于不包括妊娠合并SLE的患者。为了减少生理性妊娠和SLE恶化的混杂特征，1999年系统性狼疮国际合作诊所的成员提出了三项改良妊娠评分，即SLE妊娠疾病活动指南（SLEPDAI）、妊娠期LAI（LAI-P）和修改后的SLAM（m-SLAM）。最近，又引入了另外两项妊娠适应评分，改良欧洲共识狼疮活动测量（m-ECLAM）和不列颠岛屿狼疮评估2004组（BILAG2004-P）。

（二）SLE患者的病情监测

应定期监测患者的疾病表现，药物毒性及合并症；aPLs的存在与妊娠期血栓形成、损伤和不良妊娠结局相关，如果在妊娠或在出现新的严重表现或血管事件前aPLs为阴性，则应在出现这些事件后对其进行重新评估；免疫抑制治疗可能导致毒性，应根据药物监测指南，通过常规实验室测试和临床评估进行密切监测。处于活动期的患者应至少每1～3个月测血压、尿液分析、肝肾功能、抗dsDNA抗体、补体水平、C-反应蛋白（c-reactive protein,CRP）、全血细胞计数，并在必要时进行进一步检查。

目前,SLE标志性的抗体为抗ds-DNA抗体, 阳性率可达60%～90%, 有助于疾病早期活动的判断，其滴度与患者疾病的活动性之间存在密切关系, 当其升高时, 患者的肾脏系统表示出受损状态，可作为监控治疗的依据。抗SS-A和抗SS-B抗体与新生儿狼疮（包括先天性心脏传导阻滞）有关，应在妊娠前检查，可以提升对SLE病情的了解程度。

（三）妊娠合并SLE活动的管理

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对患者进行健康指导

妊娠期间的活动性疾病已被证实会增加早产和胎盘功能不全的风险，导致胎儿出生体重偏低，因此狼疮妇女的妊娠应计划在疾病的稳定期，并且必须为每位患者制定严格的孕前医疗监督。

对于计划妊娠的SLE患者，在孕前至少6个月内将疾病控制到静止状态。对于在过去6个月内接受过致畸药物治疗的SLE患者，不建议妊娠。

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SLE患者孕期用药

在妊娠合并SLE活动期患者的治疗过程中，使用的药物需有效且对胎儿生长安全。虽然妊娠合并SLE患者选择的药物非常有限，但是可选择有效药物的联合治疗。见表2。

妊娠期间可以继续使用类固醇，但应使用最低剂量。高剂量的类固醇与糖尿病、高血压、子痫前期和胎膜早破风险增加有关，但短期使用控制疾病活动是允许的。同样，在早产的情况下使用氟化合物，如地塞米松和倍他米松，应限于促胎肺成熟的单一疗程。已证实抗疟药在SLE中具有多种益处，可减少疾病活动，降低疾病发作及高危妊娠心脏传导阻滞的风险，强烈建议在整个妊娠期间持续使用，在妊娠期间停用抗疟药会增加疾病发作，应予以劝阻。常用的免疫抑制剂，如环磷酰胺、甲氨蝶呤和霉酚酸酯，具有致畸作用，应在受孕前停药。妊娠期使用安全的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤和钙调神经磷酸酶抑制剂，他克莫司和环孢素。目前生物制剂在妊娠期间的使用逐步增加，但仍然局限于抗肿瘤坏死因子制剂，这些药物不适用于SLE。静脉注射免疫球蛋白和血浆置换仍然是在特定情况下的替代选择。

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孕期管理

患者一旦妊娠，应由风湿病科和高危产科医生共同进行密切监测。见图1。

随着学科发展，SLE患者妊娠结局得到显著改善，但SLE女性妊娠仍然为高危孕妇。妊娠可能会致SLE活动增加，并且使其识别和有效治疗变得困难。产妇和胎儿的高死亡率和发病率与子痫前期、胎死宫内、早产、胎儿生长受限和新生儿狼疮综合征等并发症的发生率相关。因此，密切监测及使用适当的治疗方法是实现最佳妊娠结局的关键。

参考文献(略)

汪丽萍, 钟梅. 妊娠合并系统性红斑狼疮的活动期管理［J/CD］. 中华产科急救电子杂志， 2019， 8(2): 82-86.中华产科急救电子杂志2019年5月第8卷第2期 Chin J Obstet Emerg(Electronic Edition),May 2019, Vol.8, No.2