救命药差点“要命”？Plos Bio揭秘：本是保护细胞的“脂肪盾牌”，为何却成了癌细胞的保护伞？

世界上最好的医生莫过于机体自身的免疫细胞，其中“神秘杀手”自然杀伤细胞（NK）作为免疫细胞治疗的主力队员，一直奋战在抵御病原体和癌细胞的第一道防线上，尤其在监视和消灭癌细胞的战场上总是身先士卒，奋勇拼杀，因此被誉为天然免疫核心细胞。

你可能会好奇NK细胞是怎样行使他的杀伤功能的？研究发现，厉害的NK细胞总能迅速找到老化细胞、癌细胞、病毒等，并使用他的终极武器“穿孔素”，在目标细胞膜上“打洞”，再将迷幻药“自杀酶”注入靶细胞，强迫被感染细胞“自杀”，使“敌人”裂解身亡。

正所谓杀敌一万自损八千，可是为何NK细胞却能在这场致命事故中不受到任何牵连？近日，哥伦比亚大学的科研团队领衔的一项最新研究揭开了谜团，他们发现了一种“脂肪盾牌”，可以防止自然杀伤细胞被自身致命的生物武器破坏，但遗憾的是，这同样是癌细胞逃避免疫系统攻击的主要手段！

相关研究以Degranulation enhances presynaptic membrane packing, which protects NK cells from perforin-mediated autolysis为题发表于《Plos Biology》杂志。

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001328

由于与其他细胞相比，NK细胞表现出高度有序的突触脂质膜，因此研究人员猜测NK细胞的“脂肪盾牌”可能是一种神秘、未知的蛋白质构成的细胞外膜双层脂质，他们可以抑制穿孔素活性并允许它们对靶细胞进行单向攻击。

为了验证科研人员的猜想，研究人员利用荧光传感器测量了NK细胞质膜的脂质堆积密度，并针对NK细胞与靶细胞接触部位进行了具体评估。研究发现， NK 细胞膜堆积分布不均可能是由于突触处脂质排序的增加，与非免疫突触处相比，免疫突触处的NK细胞质膜会更加密集。

NK细胞在靶细胞参与过程中具有高脂质顺序的突触前膜

随后，研究人员又评估了脂质堆积是否会影响细胞毒性过程中 NK 细胞存活。他们将NK细胞膜暴露于一种能削弱脂质层结构的化合物“7-酮胆固醇 (7KC)”中，研究发现，由于7KC的诱导使得NK细胞膜的密度和有序性将低，因此NK细胞难以自保，与敌军一同阵亡，这初步说明了 NK 细胞表面存在一种“脂肪盾牌”，它是靶细胞暴露期间保障NK细胞安全所必需的。

7KC在靶标杀伤过程中诱导 NK 细胞死亡

但需注意的是，尽管7KC并不会损害 NK 细胞识别和破坏靶细胞的能力，但研究人员仍想确定 NK 细胞死亡是否由于 7KC 的内在毒性？为此，研究人员用不同浓度的7KC 预处理YTS (NK/T细胞淋巴瘤细胞)细胞，发现在没有靶细胞的环境中，YTS 细胞的活力并无改变，然而，在有靶细胞存在的环境下，却会出现NK细胞死亡的现象。这表明NK细胞的死亡与7KC的内在毒性并无关联。

在确定NK细胞“金钟罩”存在的真实性后，研究人员将研究重点锁定于NK细胞的自我保护机理。研究发现，为了提升自身的生存能力，NK细胞在对靶细胞发动攻击前，会提前加固它们的细胞膜，含有致命毒性物质的小颗粒会聚集到NK细胞的外缘，当颗粒将毒素释放到后，NK细胞膜就会化身“防爆盾”，有毒物质根本无懈可击。

溶解颗粒膜加强了NK细胞保护力

但令人无奈的是，NK细胞的这个强大的自我保护机制却让狡猾的癌细胞钻了空子。该研究的作者Jordan S. Orange表示：“NK细胞并不是唯一拥有脂质爆炸防护罩的细胞，一种侵袭性乳腺癌细胞（细胞系MB-231）也会利用脂肪盾牌保护自己，假如这是癌细胞抵御NK细胞的一种机制，未来，我们或许可以考虑通过破坏肿瘤细胞膜的方式提高癌症免疫疗法的疗效”。

癌细胞可以通过产生密集的突触后脂质膜来逃避NK细胞的杀伤

总而言之，这项研究说明NK细胞厚而有序的磷脂双分子层是其避免与靶细胞“同归于尽”的关键，而不是此前猜想的某种蛋白质分子。与此同时，部分癌细胞也可采用此方法保护自己免遭免疫细胞打击，这可能为改进基于细胞毒性细胞（cytotoxic cell）的癌症治疗提供新的策略。

参考资料：

[1]https://medicalxpress.com/news/2021-08-fat-shield-immune-cellsand-cancersfrom.html

[2]https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001328

[3]https://zhuanlan.zhihu.com/p/36427070