Fate公布CAR-NK疗法新数据

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近日，美国生物技术公司Fate公布了其诱导性多能干细胞(iPSC)改造NK细胞疗法FT516和CAR-NK疗法FT596的一期临床剂量爬坡结果。11位淋巴瘤患者使用不同剂量FT516有8位应答、其中6位为CR。14位使用FT596单方或与美罗华联用患者有10位应答，其中7位为CR。所有应答都发生在中高剂量组，最低剂量无效。这两个疗法耐受性良好，没有达到毒性限制剂量、没有发生异体细胞疗法常见的GvHD。细胞因子风暴也发生率较低、而且均为轻度。但对CAR-T耐药最为末线患者应答率明显低于相对早期患者、而且没有CR，加上这次仅公布了29天的数据、令投资者担心持久性会出意外。受此消息影响Fate股票下滑22%。

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这个结果已经相当不错了，与异体CAR-T大体相当，Fate下滑的一个主要原因是其90亿市值。此前Fate仅公布4例临床患者数据，但因为活化NK和CAR-NK是新治疗板块所以投资者已经上满弦了，给出最乐观估值。但是新疗法很多性质是难以预测的、多数意外都是不利的意外，所以下滑几率本来就大于继续上扬。

与CAR-T依靠T细胞不同，Fate的技术利用天然免疫系统的NK细胞。Fate的NK细胞不是来自患者或健康捐献者，而是通过iPSC分化技术。FT516是个活化NK疗法，其中CD16受体与Fc结合力和切割稳定性都经改造有所提高。FT596则在此基础上引入CD19受体、与CAR-T设计更为接近，另外为增加CAR-NK在体内的增殖和存活时间还融合了一个IL-15受体（IL-15RH）。为了利用更多抗体介导ADCC效应，这个试验中使用了B细胞表面抗原CD20抗体药物美罗华强化识别能力。这个疗法的生产与抗体MBC类似，成分单一、可以大量重复生产，成本也更低。因为是异体细胞所以患者使用不会因为制备延迟用药，这对晚期患者可能非常重要。

四位对CAR-T耐药的所谓高度恶性患者仅有2位有应答，这令投资者担心CAR-NK疗效上与异体CAR-T比没有太大优势。FT516虽然不是CAR-NK但结构比较类似，这个疗法的约6个月应答持续时间令投资者担心FT596的持久性也可能有问题。这个试验有四位患者9个月内死亡，包括一位PR、一位CR患者，所以最后应用场景下的持久性和OS收益还有待研究。但CAR-NK可以允许患者多次给药、已有8位患者接受了FT596的第二次给药，这可能改善持久性。未来一年这个技术的前景会逐渐清晰，今年年底的ASH年会Fate将备受关注。

CAR-T虽然在某些血液肿瘤产生较高应答率，但持久性和安全性都是需要解决的问题。利用其它免疫细胞类似设计的细胞疗法如CAR-NK、CAR-M（巨噬细胞）最近都开始进入临床。CAR-NK除了iPSC也有自体NK疗法，除了CD19还有靶向PD-L1的CAR-NK。今年AACR年会上AFMD报道了NK细胞engager（ICE）AFM13与脐带血NK细胞在一个CD30阳性淋巴瘤早期临床的结果，100%应答率令业界眼前一亮。通过药物激活NK的疗法如NKG2A抗体和IL15激动剂也都已经进入三期临床。NK已经是与T细胞疗法齐头并进的一个治疗板块。

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