【有机】西北大学胡向东课题组Angew：(-)-Spiroxins A，C和D的不对称全合成
导读：
Spiroxins A、C和D是海洋真菌菌株LL-37H248中的代谢物，具有独特的多环骨架和生物活性。近日，西北大学胡向东课题组基于5-取代萘醌的对映选择性环氧化、氧化/螺缩酮化串联反应、苯酚的邻位选择性氯化和肟酯导向的乙酰氧基化反应，实现了(-)-Spiroxins A和C的对映选择性全合成以及(-)-Spiroxin D的首次全合成。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202105921）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
海洋真菌作为代谢物的丰富来源，具有多种分子骨架和独特的生物活性。1999年，McDonald等人报道了从真菌菌株LL-37H248中发现了Spiroxins A-E。其中，Spiroxin A在小鼠异种移植模型中显示出对人卵巢癌的抗肿瘤活性和对革兰氏阳性菌的抗菌活性。在结构上，Spiroxins A-E均含有一个由两个萘醌环氧化物组成的多环骨架I，同时具有六或七个立体中心（Figure 1）。Spiroxins A-E的结构差异主要表现在不同的氧化态和氯化程度。2003年，Imanishi等人首次通过TBAF活化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应实现了(±)-Spiroxin C的全合成。2017年，Suzuki等人首次实现了(-)-Spiroxin C的对映选择性全合成。随后，Suzuki等人还报道了两个相互竞争的串联过程，涉及在光辐射和酸/碱条件下的分子内氧化还原反应，并首次完成了Spiroxin A的两种对映异构体的全合成。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
逆合成分析研究（Scheme 1）。与Spiroxin C相比，Spiroxin D中C1位含有羟基（相对构型未知），Spiroxin A多含有一个羟基和氯取代基。因此，作者推测Spiroxin C可能是合成Spiroxins A和D的中间体。对于核心多环骨架的构建，可通过5的氧化和随后的螺缩酮化一步实现。对于5的合成，可通过锂试剂4与手性α,β-环氧酮3的非对映选择性加成获得。3和4都可由市售胡桃醌1进行合成，同时通过对映选择性环氧化在2中引入初始手性立体中心，从而使Spiroxins A、C和D以对映选择性的方式进行合成。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
手性环氧化物2的合成（Table 1）。通过市售的胡桃醌1很容易获得5-取代萘醌6。然后作者以5-取代萘醌6为底物，对不对称环氧化反应中的不对称相转移催化条件进行筛选后发现，当使用C-11反应时，可获得96%收率的环氧化物2，ee值为80%（重结晶后ee值高达99%以上）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
(-)-Spiroxin C的合成。以手性环氧化物2为底物，通过对还原条件进行筛选后发现，当使用(CH3)4NBH(OAc)3时，可获得优异区域选择性和非对映选择性的羟基保护产物3，其绝对构型与(-)-Spiroxins A和C相同。对于溴化物7，可通过胡桃醌1经苄基保护、醌还原-二甲基化和溴化三步反应获得。然后，溴化物7进行锂化后再与3进行非对映选择性反应，从而确保在去除苄基和4-甲基苄基后形成5。对于关键多环骨架的构建，作者选择了氧化/螺缩酮化串联的策略，通过对反应体系的筛选（Step g），发现使用氧化银和磷酸体系时，可获得60%收率的螺缩酮化产物8，其中磷酸对于该串联反应至关重要。此外，通过去除TBS基团、羟基部分的氧化和随后的环氧化，即可实现(-)-Spiroxin C的全合成。
(-)-Spiroxin D的合成。以(-)-Spiroxin C为底物，使用DIBAL-H进行还原，即可获得54%收率的(-)-Spiroxin D，并具有优异的区域选择性和非对映选择性。
(-)-Spiroxin A的合成。以(-)-Spiroxin C为底物，通过对邻位选择性氯化体系的筛选后发现（Step l），当使用1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲（DCDMH）时，可获得73%收率的邻位氯化产物9。然而，在底部芳环上选择性地引入羟基则具有挑战，而肟酯导向的乙酰氧基化可能是一个可行的方案。首先，通过邻位氯化产物9制备肟酯10。其次，通过对乙酰氧基化条件的筛选后发现（Step n），当使用K2S2O8为氧化剂时，可获得62%收率的产物11。在去除11所有的乙酰基和肟酯基团后，即可完成(-)-Spiroxin A的合成。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：西北大学胡向东课题组报道了(-)-Spiroxins A、C和D的不对称全合成路线，其涉及5-取代萘醌的对映选择性环氧化、氧化/螺缩酮化串联构建多环骨架、苯酚衍生物邻位选择性氯化、肟酯导向的乙酰氧基化等过程。最终，分别以10、11和14步完成了(-)-Spiroxins C、D和A的合成。