BXCL701分次给药可提高转移性去势耐药前列腺癌的耐受性

根据1b/2期研究结果，BXCL701每天0.6mg分剂量给药与pembrolizumab (Keytruda,派姆单抗)联合治疗转移性抗去势前列腺癌患者是一种支持性给药策略。

BXCL701是首个口服二肽基肽(DPP) DPP8和DPP9小分子抑制剂，旨在引发炎小体介导的细胞凋亡，警觉和启动过继免疫细胞，诱导IL-18和IL-1 β，并连接先天性免疫和适应性免疫。在协同动物模型中，这种先天免疫的激活与T细胞靶向免疫治疗相互补充，并且在肿瘤中观察到这种药物与检查点抑制的联合反应。

尽管免疫治疗已经证明了靶向PD-1的疗效，如免疫检查点抑制剂pembrolizumab（派姆单抗），但许多转移性抗去势前列腺癌患者对这些治疗具有耐药性，而单药缓解率约为6%。BXCL701的加入有望改变肿瘤微环境，将“冷”的肿瘤环境转变为“热”的炎症环境，有助于克服免疫治疗的耐药性。

1B期安全导入采用标准的3+3剂量递增设计，其扩展依赖于DLT。1B/2期研究的患者接受21天的周期治疗，其中BXCL701，第1 -14天每天2次(BID)给药， pembrolizumab（派姆单抗）在第1天静脉注射200 mg。总的来说，3例患者完成了BXCL701 0.4 mg每日1次(QD)的治疗，3例完成了0.6 mg每日1次的治疗，7例完成了 BXCL701 0.6 mg分次剂量的治疗。

BXCL701的推荐2期剂量(RP2D)为0.6 mg，1次0.3 mg，每天2次。本研究的2期疗效阶段为Simon 2期研究，目前正在招募患者。

1B期患者的安全性结果：0.4 mg每天1次（QD）, 0.6 mg每天1次（QD）和0.6 mg每天分剂量给药BXCL701。发生严重的不良事件的患者每组分别有2例、1例和4例，发生与治疗相关的不良事件的患者每组分别有0例、1例和1例。在0.6 mg QD组和0.6 mg分剂量组中，各有1例患者出现导致治疗中断的治疗相关的不良事件。

严重程度为3级或更高级别的不良事件：非血液病事件，0.6mgQD组2例(3级晕厥和5级酸中毒),分剂量组3例(3级疲劳,3级肺炎,和3级乳酸增加)。0.4 mg组有3例患者发生血液病事件(3级贫血和4级血小板减少)，0.6 mg QD组和分剂量组各有1例患者发生血液病事件(3级Hgb和白细胞计数增加；3级贫血)，分裂剂量组有1例患者发生血液学事件(3级贫血)。0.6 mg QD组，只有1例患者出现DLT（剂量限制毒性）。

主要在最高剂量下观察到与细胞因子激活一致的BXCL701靶向不良事件，而这些事件没有发生在0.4 mg QD组。0.6mgQD组,任何等级的事件包括高血压(n = 3),头晕(n = 2),浮肿(n = 2)以及头痛、晕厥、呼吸困难、疲劳、和发冷(n = 1),而在分剂量组,包括疲劳(n = 3)、高血压、呼吸困难、发冷、和肌痛(n = 1)。唯一的3级事件包括，0.6mgQD组出现晕厥（n=1）和分剂量组出现疲劳(n=1)。

所有人群中，与pembrolizumab（派姆单抗）联合用药后IL-18水平普遍升高，而0.6 mg QD组联合用药后IL-18水平最高(45倍)，这可能与URI的临床结果有关。分剂量组合服药后在第14天IL-18持续增加(8-24倍)，并且在分剂量组中观察到IL-18水平与剂量和时间依赖性增加一致，而在第14天观察到最大的变化。

中期疗效结果显示，病情稳定的患者，0.4 mg QD组2例，0.6 mg QD组1例，分剂量组有1例患者出现最佳反应。此外，分剂量组和0.6 mgQD组分别有2例和1例患者病情进展；3例和1例无法评估。

2期疗效部分将继续招募患者，评估在检查点抑制剂单一疗法的临床获益有限的患者中，联合用药的抗肿瘤活性。

参考资料：

O’Neill V, Costin D, Zhang J, et al. Phase 1b results of BXCL701, an IL-18 inducing Innate Immune Activator in combination with pembrolizumab (Keytruda), in patients with metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) including Small Cell/Neuroendocrine Cancer. Presented at 27th Annual PCF Scientific Retreat Virtual Poster Session; Oct 20-23, 2020.