【有机】JACS：铑催化羰基加成和氧化还原异构化实现伯醇和丁二烯偶联制备支链酮
金属催化羰基化合物的还原偶联反应是一类重要的构筑碳碳键的反应。传统羰基类化合物的偶联反应需要用到化学计量的有机金属试剂，而此类反应可以实现更安全、更易处理的π-不饱和底物（包括：α-烯烃、苯乙烯、乙炔和丁二烯）作为亲核试剂的反应。尽管这种方法很有前景，但这种类型的催化反应通常需要金属或者硼和硅等类型还原剂的参与（Mn、Zn、Et3B、Et2Zn 和 HSiR3）。为了实现更绿色的还原剂参与的羰基化合物的还原偶联反应，Michael J. Krische课题组相继实现了以H2、2-PrOH和HCO2H作为还原剂的金属催化的羰基还原偶联反应。此外，Krische课题组还开发了一类醇类化合物独特的氢自转移催化体系，其中醇即可作为还原剂和也可以作为羰基亲电试剂，从而能够将低级醇直接转化为高级醇（Figure 1）。
酮类化合物在化学、化工等领域有广泛的应用，传统合成酮类化合物的方法主要还是依赖预先金属化的试剂。正是如此，科学家发展了无需对酮类化合物预先金属化或无金属还原剂参与的氢转移策略以实现酮类化合物的合成。此类方法包括氢酰化（通常需要导向基团来抑制脱羰）、“oxa-Heck”反应（仅限于芳基转移）等反应。最近，科学家还发展了苯乙烯与酸酐还原偶联类型的反应，以及醛和乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯的甲酸盐介导的还原偶联-氧化还原异构化反应（Figure 1）。
在以往研究的基础上，最近，德克萨斯大学奥斯汀分校的Michael J. Krische教授课题组报道了一种通过转移氢化类型的羰基加成反应结合氧化还原异构化将伯苄醇或脂肪醇和丁二烯（12 × 106 吨/年）直接合成支链酮的方法（Figure 1），此过程是第一例通过氢自动转移进行铑催化羰基加成的反应。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c07230）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
以3-甲氧基苄醇1a和丁二烯2a为模板底物，Rh(acac)(CO)2（5 mol%）作为催化剂，PPh3（11 mol%）作为配体，K2CO3（20 mol%）作为碱，PhCl （0.2 M）作为反应溶剂，130 °C反应24小时可以得到13%的目标产物3a （Table 1, entry 1）。随后，作者对催化剂进行了优化，当以Rh(cod)2BAr4F作为反应的催化剂，反应可以以70%的收率得到目标产物 （Table 1, entry 5）。当增加碱的用量为50 mol%时，反应可以以87%的收率得到目标产物（Table 1, entry 6）。最后作者还对碱的用量以及溶剂等反应条件进行了优化。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，在得到最优的反应条件之后，作者对底物的适用范围进行了研究（Scheme 1）。首先，作者考察了芳基苄醇类型的底物，无论是供电子基团取代的芳基苄醇还是缺电子类型的芳基苄醇，反应结束之后都能以大于58%的收率得到目标化合物。此外，呋喃、噻吩、吲哚类型的苄醇类底物也可高效地实现此类偶联反应。最后，作者还对烷基醇类型的底物适用性进行了研究，反应均可以以大于58%的收率得到目标化合物（3s-3x）。
（来源：J. Am.Chem. Soc.）
随后，作者尝试了异戊二烯作为亲核试剂与芳基苄醇的偶联反应，在最优条件下可以以60%的收率选择性地得到目标化合物4a。然而，月桂烯、1,3-环己二烯等更加复杂的烯烃并不能高效地实现此类反应。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
除了对伯醇类的底物进行研究之外，作者还进一步研究了酮类化合物与二烯的偶联反应。值得注意的是，在标准条件下相应的酮也可以发生反应，以大于63%的收率得到目标化合物（Scheme 2）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
根据实验结果以及一系列控制实验，作者提出了如下的反应机理 （Scheme 3）：首先，一价铑在碳酸钾的作用下与醇发生配体交换得到醇铑中间体；随后发生β-氢消除得到铑氢络合物，铑氢物种与二烯发生铑氢的插入、羰基的加成、β-氢的消除与烯烃的级联插入，最后得到目标产物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：Michael J. Krische教授课题组报道了一种通过转移氢化类型的羰基加成反应结合氧化还原异构化将伯苄醇或脂肪醇和丁二烯直接合成支链酮的方法。该方法操作简单，具有很好的底物适用性。