Nature重磅:血脑屏障如何破?Omega-3可能是解锁的关键

血脑屏障,一层紧密堆积的细胞,排列在大脑的血管中,可以阻止毒素、病原体和一些营养物质进入大脑,是大脑为保护中枢神经系统免受伤害而形成的一个重要进化机制。遗憾的是,它同样也是治疗药物进入大脑内部的一个主要障碍。

2021年6月16日,美国哥伦比亚大学的研究人员联合新加坡国立大学芝加哥大学等在国际顶级期刊" Nature "上发表了一篇题为"Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier"的研究论文。

该研究描述了一种将Omega-3运输到大脑中的分子工作机制,可能是解锁血脑屏障的关键,可以帮助研究人员开发出能够更好地穿过血脑屏障的神经疾病药物

Omega-3脂肪酸,对大脑和眼睛的发育很重要。它们主要来自饮食来源,并由肝脏转化为一种称为溶血磷脂酰胆碱(LPC)的溶血磷脂,以便分别通过血脑屏障和血视网膜屏障从血液进入大脑和视网膜。

一种称为MFSD2A的蛋白质位于这些内皮细胞的膜上,并充当Omega-3穿过这些屏障的分子通道。然而,MFSD2A如何介导携带Omega-3脂肪酸的溶血脂的摄取仍然是个谜。

研究人员表示,如果我们知道MFSD2A的样子,就可以解决这个谜团,并利用这些信息设计可以劫持这个分子网关的神经病治疗药物,伪装成Omega-3脂肪酸溶血磷脂,有点像是为了设计一把合适的钥匙而去观察锁的样子。

为了研究MFSD2A的结构,研究小组使用了一种称为单粒子低温电子显微镜的技术,将样品冷却到低温,在亚纳摩尔尺度上观察分子,并结合新的生化分析。这使他们能够揭示蛋白质结构的原子级细节,然后用于计算机模拟探索其工作机制。

研究人员使用大规模原子集合分子动力学(MD)模拟,然后使用先进的计算生物物理学方法对MD数据进行详细分析,获得了转运蛋白的3D结构图。

MFSD2A 的3D结构

结构分析表明,MFSD2A呈碗状,omega-3结合在碗的特定一侧,碗是倒置的,面向细胞内部,但这只是蛋白质的一个静态3D结构,在现实中,蛋白质必须移动才能运输Omega-3。

为了了解这些运动可能是什么样子,研究人员使用蛋白质的3D模型作为运行计算模拟的起点,揭示了转运蛋白如何移动并调整其形状以将Omega-3释放到大脑中。

MFSD2A 介导的转运机制

而且,研究人员还测试并确认了从结构和计算模拟得出的关于MFSD2A工作原理的假设确定蛋白质中重要的特定部分。

总之,血脑屏障阻挡了约98%的药物吸收,限制了神经系统疾病的治疗。研究中揭示的结构信息可以用来更好地设计可以通过MFSD2A转运的神经治疗药物。

研究人员表示,还需要进一步的研究来揭示MFSD2A如何介导溶血磷脂通过血脑屏障转运的更多细节。

论文链接:

http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03650-9

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