日本干细胞-干细胞技术成为治疗卵巢功能不全的新趋势

　　干细胞治疗在再生医学领域备受关注，并正在迅速发展。较近的许多研究已经应用干细胞疗法来治疗生殖系统疾病，比如干细胞治疗卵巢早衰，在巨大的工作和生活压力下，女性出现月经不调的情况相当普遍。加上当下女性结婚、生育的年龄越来越大，女性出现受孕难，导致“卵巢早衰”的现象越来越多。

　　干细胞的独特之处是，它们能够根据周围的环境和信号自我更新并分化成特定的组织和器官。在临床研究中大部分利用的是间充质干细胞，它属于多能干细胞，间充质干细胞可以分化为如软骨细胞、骨细胞、脂肪细胞、肝细胞，甚至神经元。间充质干细胞可以从各种来源分离，包括骨髓、脂肪组织、羊水、脐带、胎盘和皮肤。MSC的优点在于不存在任何伦理问题，免疫原性低，免疫调节功能，并且在伤口愈合中具有趋化性。

　　在生殖医学中，卵巢功能是年轻和老年妇女健康的关键。特别是卵巢早衰（POI）定义了女性性腺机能减退的状态，导致40岁前卵巢功能丧失年。POI可由抗癌化疗的副作用或外科手术引起。基本上，POI被定义为卵巢功能障碍，包括40岁之前卵巢功能的早期终止。POI可以通过卵泡数量减少、月经周期异常和不孕来诊断。诊断的金标准是主要卵巢激素（低雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）水平的变化≤40兆/毫升。通常，卵巢功能由下丘脑-垂体-卵巢轴控制。下丘脑释放的促性腺激素释放激素（GnRH）促使垂体前叶分泌作用于卵巢的FSH和黄体生成素（LH）。

　　今天，对POI妇女较有效的治疗方法是激素疗法。然而，激素替代疗法由于其副作用（例如，高癌症风险）可能对许多妇女弊大于利。因此，许多科学家试图利用干细胞策略开发替代疗法。

　　卵巢功能障碍动物模型

　　通常，小鼠和大鼠POI模型是由白消安、环磷酰胺、ZP3等化学诱导的。在腹腔注射（i.p.）或尾静脉注射（静脉注射，i.v.）后，环磷酰胺和白消安通常结合（CTX）诱导POI。研究卵巢功能提前终止机制的另一种方法是使用自然衰老模型（NOA），因为它们都显示月经提前终止，并且缺乏生成卵泡的能力。因此，NOA模型适用于理解干细胞疗法如何影响功能失调的卵巢。这些模型是用12-14岁的小鼠或大鼠制作的 阴道涂片证实卵巢衰竭。

　　由于导致卵巢功能提前终止的原因之一是导致卵巢损伤的外科手术，因此也对卵巢切除（OVX）模型进行了研究。OVX模型用于研究当移除一个完整卵巢或每个卵巢的一半（1/2 OVX）时，干细胞疗法如何改善卵巢功能（图1）。较后，被敲除特定基因的小鼠通常被用来识别导致POI的基因。卵泡素受体KO（FORKO）小鼠是研究POI发生相关基因的模型。先前的一项研究表明，静脉注射的骨髓间充质干细胞（BMMSCs）到达FORKO小鼠的卵巢，分化并表达FSH受体，从而调节FSH水平和雌激素的产生，促进卵泡的形成。此外，Bax-KO小鼠的卵巢功能得到改善，这通常是由于年龄相关的问题而降低的。促凋亡基因Bax与衰老有关。在Bax-KO小鼠中，卵巢功能的增加比寿命的增加更为明显。

（表1）

　　干细胞的潜在治疗效果

　　科学家较近报道，干细胞移植通过增加相关激素的表达和防止GC凋亡来改善卵巢功能，这表明其具有治疗潜力。干细胞的治疗效果可以通过几个因素来衡量，如卵泡发育、GC凋亡率、血管形成、妊娠率和激素水平的调节。干细胞的移植可以促进卵泡的形成，这可以加速卵子的形成或为充足的环境做准备。众所周知，ADSC可增强卵泡膜细胞和GCs的硬度，从而为卵泡发育提供较佳环境。PBMC群体包括各种多能祖细胞，如干细胞，并具有恢复器官功能和再生组织的能力。当移植到CTX诱导的卵巢早衰（POI）模型中时，富含血小板血浆（PRP）和PBMC的组合对恢复卵泡发育具有协同作用。此外，人类内皮祖细胞（hEPC）移植可减弱衰老对生殖健康的影响，恢复胚胎发育能力，并重新建立炎症、凋亡和内质网应激的调节。

　　很明显，干细胞疗法在治疗POI方面有潜力。干细胞及其外显子，包括miRNA等内容，在增强和恢复卵巢功能的各个方面显示出积极作用，如卵泡培养、GC凋亡率、血管形成和遗传稳定性。