CD137，又名4-1BB，属于TNFR超家族成员，表达于T细胞，B细胞，粒细胞等多种免疫细胞，是广泛研究和使用的共刺激分子。全长255个氨基酸，信号肽包含17个氨基酸、胞外区包含169个氨基酸、跨膜区包含27个氨基酸、胞内区包含42个氨基酸。
CD137/CD137L结合（文献1）
在T细胞，CD137并不是组成性表达，而是在TCR激活后诱导上调表达。其天然配体4-1BBL或激动型抗体结合CD137，通过适配分子TRAF-2/TRAF-1，通过NF-kB和MAPK途径激活，增加T细胞共刺激、增殖、细胞因子产生、成熟和延长的CD8 T细胞存活。
CD137/CD137L 信号通路（文献1）
CD137作为一种强大的T细胞特异性共刺激分子，也在许多非T细胞也有表达，如：DC细胞、单核细胞、B细胞、肥大细胞、NK细胞和中性粒细胞。激活后可诱导细胞增殖、细胞因子表达、抗感染活性和支持T细胞效应功能。
1：第二代CAR-T广泛使用CD137作为胞内段的共刺激信号；2：双特异性抗体，CD137XTAA，CD137XPD-L1，已经有多个双抗项目在研3：激动型单克隆抗体药物，激活肿瘤特异性T细胞。国内礼进生物，华海药业，齐鲁制药，智康弘义。
CD137抗肿瘤药物开发（文献2）
双抗主要是CD137（4-1BB）X PD-L1双靶点为主。科望生物的ES101原研为Inhibrx（原研代码INBRX-105），科望引入其中国权益。
来源于科望生物官网
临床研究
NCT04009460：A Study of ES101 (PD-L1x4-1BB Bispecific Antibody) in Patients With Advanced Solid Tumors，Phase1由Inhibrx开发，靶向PD-L1和4-1BB的四价双特异抗体；它包含四个结合域，其中两个靶向4-1BB，；另外两个靶向PD-L1。抗体的设计采用了Inhibrx公司核心专利——单域抗体（sdAb）平台，且分子量仅为正常抗体的三分之二，因此具有较好的渗透性。
INBRX-105结构（来源于Inhibrx官网）
临床试验：NCT03809624：Study of INBRX-105 in Patients With Solid Tumors (PDL1x41BB)，phase1
由Merus开发，靶向4-1BB（CD137）和PD-L1.采用该公司的 Multiclonics®平台。采用共同轻链，重链通过DEKK技术链接。
Multiclonics®技术平台（来源于Merus官网）
临床试验
NCT03922204，A Study of Bispecific Antibody MCLA-145 in Patients With Advanced or Metastatic Malignancies，Phase1，Merus N.V.和Incyte Corporation联合开发两个抗体均由Genmab开发。GEN1042靶向4-1BB和CD40，GEN1046靶向4-1BB和PD-L1。两个抗体均采用Genmab的DuoBody平台，通过在两个IgG1抗体的Fc CH3区域分别引入K409R和F405L突变，混合两个目标抗体在氧化还原的环境下即可完成Fab-arm交换，形成双特异性抗体。为了减少抗体的ADCC和CDC效应，抗体的L234，L235和D265进行突变，减少抗体Fc端对FcγR和C1q的结合。NCT04083599：GEN1042 Safety Trial in Subjects With Malignant Solid Tumors，phase1/2 ，Genmab和BioNTech SE合作NCT03917381：GEN1046 Safety Trial in Patients With Malignant Solid Tumors，phase1/2 ，Genmab和BioNTech SE合作ABL111/TJ-L14B是天境生物与韩国生物技术公司ABL Bio 合作开发的创新双特异性抗体。能与特异表达Claudin 18.2抗原的肿瘤细胞结合，并且同时仅在肿瘤细胞与ABL111/TJ-L14B结合的时候才会激活T细胞，具有Claudin 18.2抗原依赖性。目前在临床前期。CD137作为共刺激分子，促进T细胞活化，是第二代CAR-T细胞治疗广泛使用的共刺激分子 ，显示可以促进中央记忆T细胞呼吸能力增加，脂肪酸氧化增加，线粒体生物发生增强等。现在已经有多家药企布局双特异性抗体，多采用CD137XTAA的设计，未来应该会有一些药物在临床获得成功，静待佳音。1. Zapata JM, Perez-Chacon G, Carr-Baena P, Martinez-Forero I, Azpilikueta A, Otano I and Melero I(2018) CD137 (4-1BB) Signalosome:Complexity Is a Matter of TRAFs.Front. Immunol. 9:2618.doi: 10.3389/fimmu.2018.026182. Etxeberria I, et al. ESMO Open 2020;4:e000733. doi:10.1136/esmoopen-2020-000733
