干细胞治疗心脏病最新研究进展
本文首发自博雅干细胞，作者墨忆
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
心脏疾病是一类比较常见的循环系统疾病，可导致心悸、心绞痛、心力衰竭、心律失常等临床症状，是引起死亡的主要原因。尽管溶栓等药物治疗、支架的植入和心脏移植等方面取得了很大的进展，但前两种方法并不能有效治疗所有心脏疾病或改善预后，而心脏移植还会有排斥反应的风险。
尽管现代医学的发展和医疗设备的开发能有效延缓疾病的进展，但是心脏疾病的患病率仍然呈逐年增加的趋势。目前，研究发现能够改善心功化，修复损伤心肌，在治疗心脏病方面前期广阔。
近期，梅奥诊所的科学家们揭示了心脏病发作后干细胞激活的心脏愈合机制[1]。他们发现，干细胞能将心肌组织恢复到心脏病发作之前的状况，人类心肌源性细胞（cardiopoietic cells）会将注意力集中在受损的蛋白质上，从而逆转因心脏病发作所引起的复杂变化。
干细胞疗法治疗受损心脏的新机制
近年来，动物研究已经证实，心脏缺血性损伤经干细胞治疗后，心脏功能得到了改善 [2-3]，这些研究成果为临床试验打下了良好的基础[4-5]。
有研究揭示，干细胞治疗心脏病的机制主要通过旁分泌效应[6]，但干细胞对心脏的潜在生物学作用，人们依然缺乏清晰的机制[7]。
现在，来自美国俄亥俄州辛辛那提大学的研究人员通过向缺血再灌注损伤小鼠模型中施用骨髓单个核细胞（MNCs）或心脏祖细胞（CPCs），希望对干细胞增强心脏功能的机制有更多的了解。他们发现[8]，心脏功能的增强与新的心肌细胞的产生无显著相关。相反，干细胞疗法可诱导基于急性炎症的伤口发生愈合反应，从而使心脏的梗死区域恢复活力。
研究人员还发现，在接受干细胞治疗后，八周大的雄性和雌性小鼠在缺血再灌注损伤一周后心脏功能有所改善，这种损伤源于“急性无菌免疫反应”，其特征是表达CCR2和CX3CR1的巨噬细胞在时间和区域上得到诱导。
令人兴奋的是，心内注射心脏祖细胞、单个核细胞、或先天免疫反应的化学诱导剂都显示了类似的反应——表达CCR2和CX3CR1的巨噬细胞的区域性积累，以及缺血再灌注损伤后心脏的功能得以恢复。
对恢复活力的心脏进行进一步分析显示，观察到的巨噬细胞反应改变了心脏成纤维细胞的活性，减少了损伤边界区域的细胞外基质含量，并增强了损伤区域的机械性能。
总体而言，这项新的研究表明，基于急性炎症的伤口愈合反应，对受伤的心脏进行干细胞疗法，可以使梗塞区域恢复活力。
临床研究进展
自2006年，欧洲心脏病协会工作组颁布了一项使用自体干细胞修复心脏的共识声明后，很多临床试验和分析评估了自体细胞治疗在急性和慢性心脏病中的疗效。截止2020年2月，在http://clinicaltrials.gov网站上注册的干细胞治疗心脏病的临床研究项目有359项。其中，参与心脏疾病治疗的干细胞主要有间充质干细胞、外周血干细胞等。
间充质干细胞取材简便，且具有低免疫原性，被广泛应用到临床试验中。
2013年，比利时的研究纳入了36例慢性心力衰竭患者，给予了间充质干细胞治疗。研究结果表明，与对照组进行比较，治疗组患者左室射血分数、6分钟步行距离等较对照组有明显改善，且患者心肌梗死后存活率、生活质量等均高于对照组[9]。
根据发表的文献，国内北京协和医学院的研究者对9名晚期冠心病陈旧性心肌梗死患者进行了间充质干细胞治疗，治疗后患者的左心室射血分数明显提高，左心室壁增厚率增大，治疗早期无不良反应[10]。
2015年，我国海军总医院心内科中心的研究人员对58名患者进行间充质干细胞移植，治疗4个月后患者梗死区域存活心肌增加、血流灌注加大，左室射血分数升高，左室舒张末容量和左室收缩末容量显著减小[11]。
除了间充质干细胞，自体外周血干细胞也被应用到心脏病的临床研究中。
国内研究者对16名缺血性心脏病进行外周血干细胞移植治疗，移植后1周，患者左心室射血分数提高，心脏功能改善。因此，外周血干细胞能够作为治疗缺血性心脏病的有效方法之一[12]。
此外，在心脏病的临床研究中，还应用到了内皮祖细胞。内皮祖细胞是血管内皮细胞的原始细胞，当组织损伤时可被动员至外周血并归巢到缺血区，分化成内皮细胞，促进新生毛细血管的形成。
在2015年，我国学者将内皮祖细胞用于小规模临床试验研究，纳入了38例冠状动脉弥漫性病变患者，注射特定浓度的CD34 +细胞，研究结果显示，移植后患者冠状窦血液中的内皮祖细胞含量显著高于外周血，梗死区新生血管数量增加，左室射血分数较前提高，患者心绞痛及心衰症状较移植前有明显改善[13]。
除了上述的临床试验研究以外，人工合成干细胞也可以用于心脏疾病的治疗。2016年，刊登于国际期刊Nature Communications杂志上的研究开发了一种新型人工合成干细胞用于治疗心肌梗死。人工合成干细胞可明显规避天然干细胞移植所诱发的可能有害风险[14]。
展望
多项临床实验研究显示，干细胞治疗对于心血管疾病具有一定的安全性和有效性。国内外也正对干细胞治疗心脏疾病进行不断深入的探索，为未来的临床应用提高更多更有效的信息。相信通过进一步的探索研究，干细胞用于临床治疗心脏疾病不再遥远。
参考文献：
[1] Cardiopoietic stem cell therapy restores infarction-altered cardiac proteome
[2]Zwetsloot Peter P, Végh Anna Maria D, Jansen of Lorkeers Sanne J, et al., Cardiac Stem Cell Treatment in Myocardial Infarction. Circulation Research 2016;118:1223-1232.
[3]Tompkins Bryon A, Balkan W, Winkler J, et al., Preclinical Studies of Stem Cell Therapy for Heart Disease. Circulation Research 2018;122:1006-1020.
[4]Nguyen PK, Rhee J-W, and Wu JC, Adult Stem Cell Therapy and Heart Failure, 2000 to 2016: A Systematic Review. JAMA Cardiology 2016;1:831-841.
[5]Fernández-Avilés F, Sanz-Ruiz R, Climent AM, et al., Global position paper on cardiovascular regenerative medicine. European Heart Journal 2017;38:2532-2546.
[6]Sanganalmath Santosh K and Bolli R, Cell Therapy for Heart Failure. Circulation Research 2013;113:810-834.
[7]Epstein JA, A Time to Press Reset and Regenerate Cardiac Stem Cell Biology. JAMA Cardiology 2019;4:95-96.
[8]Vagnozzi RJ, Maillet M, Sargent MA, et al., An acute immune response underlies the benefit of cardiac stem cell therapy. Nature 2020;577:405-409.
[9]Cardiopoietic Stem Cell Therapy in Heart Failure[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 61(23):2329-2338.
[10]刘盛, 沈锐, 魏英杰, et al.冠状动脉旁路移植术同期自体骨髓干细胞移植治疗晚期缺血性心脏病临床研究的早期结果[J]. 中国循环杂志, 2009, 024(004):300-303.
[11]Intracoronary infusion of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells in acute myocardial infarction: double-blind, randomized controlled trial[J]. BMC Medicine, 2015, 13(1):162.
[12]王磊, 顾健, 顾翔, et al. APBSCT治疗缺血性心脏病等临床研究[J]. 血栓与止血学, 2007, 13(5):206-208.
[13]Lee F Y , Chen Y L , Sung P H , et al. Intracoronary Transfusion of Circulation-Derived CD34+ Cells Improves Left Ventricular Function in Patients With End-Stage Diffuse Coronary Artery Disease Unsuitable for Coronary Intervention*[J]. Critical Care Medicine, 2015, 43.
[14] Tang J ,et al.Therapeutic microparticles functionalized with biomimetic cardiac stem cell membranes and secretome.Nat Commun 2017 01;8 13724.
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