2020年1月国家药监局发布国内首个《真实世界证据支持药物研发与审批的指导原则（试行）》，同年11月，海南省真实世界数据研究院正式挂牌，成立“国家药品监督管理局药品医疗器械监管科学研究基地”，2021年上海市药品监督管理局印发《2021年上海市药品监督管理局深化“放管服”改革工作要点》的通知，增加对境外已上市抗肿瘤新药在上海先行定点使用的需求。真实世界证据在药品研发阶段、上市之后的监管、适应症拓展方面均有重要的价值。国家局近年出台的一系列政策，为中国真实世界研究的发展准备了很好的内外部条件。要抓住真实世界研究大发展的历史机遇，我们需要对真实世界研究有更加深入的思考。什么是真实世界研究？真实世界证据的各个应用场景如何落地？真实世界数据在统计学中的考量是什么？真实世界研究与药企医学部医学策略又有什么关系？为了能够帮助药企医学部人才更好地思考和回答这些问题，2021年10月16日，在CMAC平台的悉心组织之下，来自各大药企医学部从事真实世界研究的同道相聚上海，共同开展了一次“真实世界研究方案设计与发表策略工作坊”。来自医药界不同岗位的30位同仁，在行业大咖们的带领下，深入探讨真实世界研究的价值、统计学意义及发表策略。本人躬逢其会，认真学习参与了此次会议，在此将本次工作坊的经验和体会与大家分享。2020年《真实世界证据支持药物研发与审批的指导原则（试行）》指出，真实世界研究是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程（如下图）。
支持药物监管决策的真实世界研究路径（实线所示）
本次工作坊培训上，CMAC讲师首先抛出了一个问题，引发各位同仁思考和积极讨论：真实世界研究获取的临床证据，即真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）可以做什么？它的价值在哪里？早在2016年，中国就通过《关于促进大数据发展的行动纲要》，呼吁加快整合各类政府信息平台，深化大数据在各行业创新应用，催生新业态、新模式，形成与需求紧密结合的大数据药品体系。到2021年多项真实世界证据支持药品获批上市，可以看到，中国政府积极推动RWE在药品监管领域的应用。使用真实世界数据获得的结局或安全性数据的随机临床试验，包括PCT设计等；以及针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，而采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验。当RCT不可行或非最优的研究设计时，采用PCT或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。4.名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。可为下一阶段的研究设计提供依据，可为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供有效参考依据，有助于审评中对设计合理性的判断。本次工作坊的各位同仁肯定了真实世界研究在药品研发和监管决策方面的作用，同时也从医药企业的角度，通过自身经验的分享，各抒己见，探讨了真实世界研究在监管领域外的价值。提升疾病风险预测模型效率，助力罕见病患者筛查，利用新技术发掘潜在适应症，探索新适应人群，药品不良事件风险管控，提高患者依从性。精准定位优势人群，探讨优秀病例/新适应症病例，突出药品独特优势，打造品牌效应。助力药物经济学评价发展；促进院内院外一体化管理（疾病预防、诊断、治疗、康复预后）；促进医药政策调整如厦门三师共管；促进医学数字化转型。真实世界研究所产生的真实世界证据既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于其它科学目的（如不以注册为目的的临床决策等），同时亦可作为一个引擎驱动医药行业的发展。
真实世界证据是指通过对适用的真实世界数据（Real World Data, RWD）进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据。而数据的分析离不开统计学。那真实世界数据的分析与RCT相比，在统计层面又有何不同呢？首先我们要知道，真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据，包括卫生信息系统（Hospital Information System，HIS）、医保系统、疾病登记系统、国家药品不良反应监测哨点联盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）、自然人群队列和专病队列数据库、组学相关数据库、死亡登记数据库、患者报告结局数据，以及来自移动设备端的数据等。而这些数据只有满足适用性才有可能产生真实世界证据。其次，我们还需要考量数据源的质量，保证使用真实世界数据的合规性。有多年医药统计经验的CMAC讲师指出：真实世界研究有其外部真实性（疗效可以外推至整个适用人群）的独特优势，但同时也存在混杂因素和内部真实性（疗效可以完全归功于治疗方式）不确定性的问题。相较于RCT研究，真实世界研究需要考虑所有可能的潜在因素的影响，包括各种偏倚和混杂因素的影响，故其研究设计和统计分析较为复杂。以混杂因素为例，混杂因素是指与研究结局相关，且与干预/暴露因素相关的因素。混杂因素的加入，可能会使研究结果出现反转的情况，如辛普森悖论。采用分层/亚组分析、多因素回归模型和倾向性评分的统计学方法可降低混杂因素的影响。在真实医疗条件下，混杂因素多种多样，如何正确收集、处理和解释数据，减少偏倚和提高质量是真实世界研究亟待解决的问题。PART 3 医学策略思考：
RWE发表策略与药品生命周期管理
CMAC讲师指出，随着中国市场环境的变化，药品生命周期也发生了重大变化。这决定了对真实世界证据需求也发生了改变（如下图）。过去对于RWE的需求大多集中于药品上市后，如今RWE需求贯穿了药品的整个生命周期，对药品的关注点也从药物的安全和有效性，扩大到卫生经济学、患者特征、疾病特征和临床实践等方面。
药品生命周期证据需求趋势
如何管理药品生命周期？
1.证据生成，是拓展药品生命周期的重要环节
在药品生命周期的不同阶段，在国家政策改变等情况下，医药人是否可以提前布局，预测或是改变药品的生命周期轨迹，更好的赋能到药品生命周期管理中。
证据的生成基于未被满足的临床需求，医疗大数据时代，医学人可借势医学数据的挖掘和分析，高效率、低成本的进行RWE生成，以满足药品不同生命周期的需求。RWE是否能覆盖更广泛人群、更好的预后/更长的生命，以及合理优化的资源配置，都是医药人针对药品生命周期，在制定药品策略时需要考虑的问题。
2.证据分享，是证据生成后的重要环节
及时有效地进行数据披露和分享，通过大会报告、期刊论文和学术交流等途径，将关键信息和应用方法高效地传递给临床医生，从临床中来，到临床中去，赋能药品生命周期管理。
这两天干货满满的学习交流，结合公司的真实世界研究工作，个人准备从以下几点运用到实际工作中：1.真实世界研究需要更多渗透到研发阶段与市场销售工作中在药物研发阶段，疾病领域内的真实世界数据分析而生成的RWE，更加精准地定位目标患者，可以更加有效地帮助到注册临床研究的成功率。在产品上市之后，通过回顾性的真实世界证据，在研发部门和市场部门的通力合作之下，积极主动地与CDE沟通对话，探索通过真实世界证据拓展产品适应症的实践经验。借助来自市场、销售的商业洞察，也可以更好地帮助我们寻找到有价值的项目方向。真实世界证据的生成和传递，要聚焦临床及患者关心的问题。由于真实世界研究的数据来自真实的临床诊疗实践，其数据天然地存在数据完整性及适用性不足的问题。这就需要我们在实际工作中，在研究开始之前，就需要制定科学的数据统计计划（SAP）。在研究数据收集的过程中，也需要结合RWS的特点，控制好混杂和偏倚。此外，真实世界研究数据的治理和解读也不同于RCT，它需要更多地考虑真实世界患者的多样性和疾病的复杂性。RCT入排严格，其数据生成过程像从金里炼金。RWS则没有严格的入排，其数据生成过程则是沙里淘金，是两个不一样的数据生成体系。从这就需要我们针对RWS的实际情况，采用更加灵活的数据管理方式。从药物经济学角度分析来自医保数据库或医院系统中的真实世界数据，从疗效风险获益的角度向监管准入等部门提供更具说服力的证据，对于产品生命周期管理具有重要的价值。这就提醒我们需要解放思想，更多地考虑RWE的价值转化，让它实实在在地帮助到产品的生成。真实世界研究迎来了它最好的时代，与此同时，真实世界研究也面临着很多问题需要解决。这是时代赋予在真实世界研究这条产业链上所有同道的机会与责任。
