T细胞免疫疗法新突破！白血病、乳腺癌…

据药智新闻记者了解，近日，一项刊登在Narure Biotechnology上的研究报告指出，来自德国维尔茨堡大学医学中心的科学家们通过研究发现，一种与T淋巴细胞结合的抗体衍生物，可以不受双重抗原限制，重新定向T淋巴细胞以溶解肿瘤细胞。

T细胞免疫疗法正在改变目前癌症治疗的前景。这种疗法是通过采集患者自身的免疫T细胞，然后进行体外组织培养，再重新输入到患者的体内，经过改造的T细胞能够迅速产生大量的细胞因子，从而具有抑制癌细胞的作用，或者直接杀死癌细胞，从而提高患者的身体免疫力水平。这也是一种比较新型的生物治疗技术，对于有些肿瘤达到了很好的治疗功效。然而在治疗过程中，针对性相对比较强，合适的靶抗原是稀缺的，只有极少数的肿瘤类型可以运用这种疗法。

抗肿瘤单克隆抗体是现代药物治疗中发展最快的领域之一。在目前临床和临床研究中列出的数百种治疗性抗体和抗体衍生物中，有几个突出的重点是在恶性细胞中延迟细胞毒性T淋巴细胞。其中，最先进的是将嵌合抗原受体（CARs）转染到T细胞和双特异性T细胞结合抗体（BiTEs）中，两者均使用单链可变片段（scFv）作为靶向装置。总的来说，这些抗体衍生物所处理的靶分子是存在于恶性细胞及其未转化的对应物上的分化抗原，其参与通常会导致严重的症状。

科学家Agnes Banaszek及其团队的研究中提到，他们制备了一对半体分别针对HLA-A2（VLαCD3单链抗体αHLA-A2）和CD45（VHαCD3单链抗体αCD45）以及作为对照的BiTE类的HLA-A2定向双特异性抗体（scFvαCD3单链抗体αHLA-A2），通过实验发现两个半体的组合刺激供体T细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2），并在290, 340和260 pm的半最大有效浓度（EC）下裂解肿瘤细胞。相比之下，单独添加的半体既不刺激细胞因子的释放，也不诱导T细胞的细胞溶解活性。对于细胞因子诱导，所需的半体浓度大约是作为阳性对照的同源BiTE分子（26、30和130 pM）的10倍。BiTE的高活性可能是由于它们完整的CD3结合位点有利于T细胞的有效结合。另一方面，半体首先必须与同源伙伴相关联，才能重建功能性CD3结合模块。

图片来源：On-target restoration of a split T cell-engaging antibody for precision immunotherapy

研究人员为了验证半体的治疗适用性，在第1天用荧光素酶标记的THP-1肿瘤细胞对免疫缺陷NOD/SCIDγ（NSG）小鼠进行静脉注射。在第1天、第22天和第28天静脉注射健康供体的T淋巴细胞。在第7天移植肿瘤细胞后，每天注射生理盐水、单独的半体、两个半体的组合或BiTE对照，直到第39天。当所有接受生理盐水或单一半体的小鼠在53天内迅速发展为进行性疾病并符合安乐死标准时，接受半体对或BiTE对照治疗的小鼠排斥已存在的肿瘤。有趣的是，在停止每日注射后，两个队列中的一些小鼠体内肿瘤复发。鉴于临床经验和众所周知的长期治疗以明确疾病控制的需要，这一发现并非意外。然而，在接受半体对或BiTE对照的小鼠中，总存活时间显著延长。

图片来源：On-target restoration of a split T cell-engaging antibody for precision immunotherapy

为了探索实际肿瘤的治疗方法，实验以Erb-b2受体酪氨酸激酶2（Her2/neu）和表皮生长因子受体（EGFR）抗原为靶点。这两种抗原都与恶性肿瘤密切相关。EGFR的表达与细胞增殖密切相关，而Her2/neu在乳腺癌、卵巢癌和其他癌细胞上经常增多。还设计了EGFR和Her2/neu反应性半体以及EGFR特异性BiTE控制，并测试了它们将T细胞定向到双抗原阳性乳腺癌细胞系MDA-MB-231的能力。实验观察到在半体对或BiTE控制存在的情况下，T淋巴细胞的IL-2分泌和溶解活性在体外有实质性的诱导，而单个半体只在一定程度上刺激了高浓度的T细胞。

半体技术的组合特性开辟了特异性的新思路。它可能允许选择性地消除不适合当前免疫疗法的人类癌症类型，并且与旨在增强对靶点亲和力的其他双重或三重抗原特异性策略有本质区别。研究人员预测半体技术将成为一个普遍适用的疗法，用于组合高精度免疫靶向以消除恶性细胞和其他恶性细胞。

参考来源

https://www.nature.com/articles/s41467-019-13196-0