药物有效性谁说了算？瑞德西韦临床试验超牛科普！
疫情如军令，在新冠病毒肆虐中国大地之际，众多的医药研究发人员，正日夜兼程，试图找到治疗新冠病毒肺炎的特效药，民众则强烈期盼特效药的出现，以致出现双黄连抢购一空的事儿。只有药品研究人员才明白，一个药物的研发周期有多长、验证一个药物的有效性有多困难、成功的机率有多小。新药研发的上述特性与新冠病毒肺炎的高爆发性、短周期特性简直就是相悖的。
一个药物的研发通常会经过药物筛选、动物试验、人体临床试验，而临床试验又分为1期、2期、3期，在通常情况下一个新药的研发需要10年时间、10亿美元。所以要想短期内从头研发一款新药来抗击新冠病毒肺炎，基本不可能。因此药物研发人员就从已经上市，或者较为成熟的在研新药中寻找良药。幸运的是真有一款这样的药物：吉利德的瑞德西韦（Remdesivir）让我们充满期待。本文不谈药物筛选、动物试验，也不谈1期、2期临床试验，更不谈安全性，就以瑞德西韦刚启动的3期临床试验为案例，科普一下什么样的临床试验才能真正证明一个药物的有效性。
我们从吉利德公司向官方申报的信息看到，瑞德西韦将进行两项临床试验，一项是针对治疗住院成人新型冠状病毒轻-中度肺炎患者(308例），一项是针对新型冠状病毒感染成人住院重症患者(453例）。两个试验是相互独立的，但都采用随机、双盲、对照临床试验（见下图打红点的文字）。
为何在这十万火急、民众恨不得立马使用瑞德西韦的危急时刻，研究者还要“执拗”开展这样繁杂的试验、“浪费”宝贵的时间呢？无他，只因随机、双盲、对照临床试验是验证一个药物是否有效的国际通行金标准。这个金标准，就好似一面照妖镜，或者是孙悟空的火眼金睛，能分辨出一个药物是否有效，将一款“神药”打回原形。
随机、双盲、对照临床试验的核心是“对照”，本次针对轻中度患者的研究分为试验组和对照组两组，实验组第1天给予瑞德西韦200mg（静脉滴注），以后每天给予瑞德西韦维持剂量100mg，持续9天；对照组则给予安慰剂，用法一样。
为什么要用安慰剂，而不是都用瑞德西韦呢，这不是拿人民群众的生命健康开玩笑吗？
因为没有对照，就好似太阳连续365天都在大公鸡叫了之后升起来，也不能证明太阳是公鸡叫起来的一样。只有做对照试验，当每次把公鸡的嘴捂住，太阳就不升起来了，才可以初步证明太阳是公鸡叫起来的。如是没有对照，给所有新冠肺炎患者都统一用上某个药物，不论用什么药，最后都可能得到不错的效果，因为部分患者能够自愈，绝大部分的患者在现在没有特效药的情况下也能治愈，自嗨可以，验证没门儿。
因此，我们需要采用对照试验，对照试验又分为阳性对照和安慰剂对照，安慰剂就用水或者淀粉做成，本次试验瑞德西韦为注射剂，那安慰剂就是注射用水，外形和试验药一模一样，但没有任何作用。一部分患者吃安慰剂，一部分患者吃试验药，本次试验通过比较两组的差异来证明其有效性。网上不少人担心，认为使用安慰剂不符合伦理，疫情如此严重，别人得了新冠肺炎，救人如救火，你还让人吃安慰剂，注射些纯净水糊弄患者？如果我们仔细分析试验方案，理性思考就可以释然：瑞德西韦临床试验根据患者病情分为两个试验，轻-中度肺炎患者本来就症状较轻，不用药也能挺过去，用安慰剂无可厚非；对于重症病人则采用不同的策略，虽然也用安慰剂，但对照组和试验组都要“联合标准疗法治疗”，也就是安慰剂组为“标准疗法+安慰剂”，试验组为“标准疗法+瑞德西韦”。就好比笔者和姚明站在同一张桌子上，虽然我们的高度都增加了，但同样能区分高矮，这样就不至于只管做试验，不管人生死了。
有人说，那还是麻烦呀，为何不用阳性对照呢，对病人也有利。阳性对照药应当是已经验证过的有效药物。新闻报道的有效药物不少，但真正验证过的药物却一个没有，拿什么来做对照呢？另外，阳性对照有其弊病，容易出现假阳性（假有效性），因此新药研究提倡用安慰剂做对照，这里不展开，以后有机会再讲。
什么样的结果能说明药物是否有效呢？没有用对照组，或者用了安慰剂对照但两组人群效果相似，哪怕治愈率高达90%，也不能说明药物有效（试验1图、试验2图）。如是这两组人群效果有显著性差异（试验组比安慰剂组略好），哪怕治愈率只有30%，也能说明药物有效（试验3图）。所以疗效比的是相对值，而不是绝对值，没有对照试验说疗效不足信也。
仅有对照还不行，还得“随机”将病患分配到两个组，而不是"随意"分，否则研究者把轻症患者或青年人分配在试验组，将重症患者或老年人分配在安慰剂组，那即使二者有差异也不能说明有效，只能说明厂家太坏、研究者太笨。最简单、最原始的随机方法，是把来治疗的第1、3、5、7、9....个患者用试验药，来的第2、4、6、8、10...个患者用“对照药”，后来采用随机表，现在则由统计学家经过专业软件随机分配入组。
但仅仅靠随机试验就可以避免药物有效性结果偏离真实值吗？错了，只有随机而没有实施盲法的试验有重大缺陷，心理作用会对试验结果造成巨大的偏差。因此我们在“对照”、“随机”二位之后，还得请出“双盲试验”这位高手。这是高手中的高手，一般人请不起，所以我们看到的文献、听到的报道中多数都不是双盲试验。但新药研究要求极为严格，没有钱还做什么新药呢，所以在新药研究中的“双盲试验”是必不可少的，即便瑞德西韦十万火急，还是请来这位“慢郎中”。
为何说“双盲试验”是慢郎中呢？瑞德西韦临床试验判断单个病人是否有效的主要指标是：从开始治疗（Remdesivir或安慰剂）到发热、呼吸频率、血氧饱和度转为正常和咳嗽缓解，并持续至少72小时，就可认为有效。虽然观察时间最长的达28天，但有的人可能几天就见效了，如果不是双盲我们就可以初步得到试验结果，就可以扩大使用了。君不见，网上临床试验结果已经“出来”；君不见，昨天中央电视某著名主持人向一个专家询问临床试验结果。在这个节骨眼，真可谓急惊风遇见慢郎中。
不急，等我慢慢道来，所谓的单盲试验，就是医生知道，但患者不知道自己用的是药物还是安慰剂，而双盲试验则是患者和医生都不知道，所以称为双盲。那厂家知道吗？对不起，厂家也不知道。那谁知道呢，只有参与本次研究的统计学家。在试验结束之后，所有的试验数据汇总之后，才能由统计学家“揭盲”，主要研究者这才知道，哪些人注射的是药，哪些人注射的是“水”。所以笔者负责任的说，在临床试验结束前(官方预计4月27日)之前，任何关于瑞德西韦疗效显效的说法都是空穴来风，目前网上流传的相关谣言也不攻自破。
那为何要进行双盲试验呢，又费时间又费钱，有何作用呢？主要就是为了避免安慰剂效应。人的主观因素很强，对于使用药物的病人，部分人得知自己抢在全国人民之前使用这款"特效药"，神清气爽，抵抗力增强，呼吸也平和了，咳嗽也减缓了（这两项是判断有效性的指标）；而被注射安慰剂的患者，则忿忿不平：“注射点水都能管用，太阳也能从西边出来”，于是，由于气愤而呼吸急促，咳嗽加剧，甚至退出试验：“拿我当小白鼠，还弄点水来糊弄人，我要退出试验！”根据通行规则，患者可以随时无条件退出，这试验还怎么进行？
医生也是人，也同样有主观意识，对于用了药的患者更加关注、认真观察，对治疗结果倾向于有效：“瑞德西韦这么好的一款药，治疗新冠的希望，好歹得有些效果吧。”对于用了安慰剂的则不怎么上心，对于治疗结果也常给出负面评价。所以有研究表明，没有实施盲法的试验可能夸大疗效达30%～50%。
除了随机、对照、双盲之外，还需要有一定的样本量，新药研发，不能是几例、几十例，需是大样本量临床试验，瑞德西韦两个试验共计761例，都算是相对较少的了。
瑞德西韦的临床试验还提到“多中心研究”，就是除了中日友好医院作为牵头单位外，还有多家医院参加，除了可以加快速度外，更重要的是避免在单一医院产生的系统性误差。
一个药物如何才能算作有效？瑞德西韦的临床试验方案告诉我们，只有通过随机、双盲、（安慰剂）对照、大样本、多中心临床试验，才能得到真正结果，如果验证有效，不仅在中国可全面推广应用，在全世界都可得到认可。
为瑞德西韦加油！向吉利德公司、向研究者、向参与临床试验的患者致敬！