乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识

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王碧芸, 葛睿, 江泽飞, 等. 乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10):798-806. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200805-00711.

王碧芸 葛睿 江泽飞 中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会共识专家组

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科， 上海 200032；复旦大学附属华东医院普外科，上海 200040；解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科，北京 100071

王碧芸和葛睿对本文有同等贡献

通信作者： 江泽飞， 解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科， 北京 100071， Email: [e-mail]

【摘要】

人表皮生长因子受体2（HER-2）相关酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗HER-2阳性乳腺癌的靶向药物。拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼已在中国获批用于临床乳腺癌的治疗。TKI药物常见不良反应包括腹泻、药物性肝损伤、恶心、呕吐、皮肤毒性、心脏毒性和口腔黏膜炎等。中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会专家组总结了TKI药物常见不良反应的发生率和特征，评估了不良反应发生的症状和分级，参考国内外研究进展并结合临床经验制定了相应的预防和治疗措施，旨在为临床医师提供切实可行的管理策略，推进国内乳腺癌TKI不良反应的管理，提高患者的依从性和治疗疗效。

【主题词】

乳腺肿瘤；人表皮生长因子受体2；酪氨酸激酶抑制剂；不良反应；专家共识

DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20200805-00711

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤，20%～30%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）呈过表达，HER-2阳性患者预后较差，有效的抗HER-2靶向治疗是改善预后的重要手段。

抗HER-2治疗药物可分为抗体类大分子药物（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗等）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKI）。目前，国内批准上市的TKI药物有拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼。随着TKI药物的广泛应用，药物相关不良反应也越来越受到关注，不良反应主要包括腹泻、药物性肝损伤、恶心、呕吐、皮肤毒性、心脏毒性和口腔黏膜炎等（表1）。积极有效地管理药物不良反应有助于减少因不良反应导致的减量停药等情况，有利于提高患者的依从性和治疗疗效。

一

TKI相关性腹泻及其处理

（一）TKI相关性腹泻的发生率及特点

以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)家族为靶点的TKI最常见的不良反应为腹泻，且≥3级的腹泻发生率为6.0%～40.0%。TKI导致腹泻的确切机制尚不明确。有研究显示，腹泻可能与氯离子的过度分泌、炎症和肠黏膜损伤有关，主要表现为渗透性腹泻。

TKI相关性腹泻均发生在用药早期，随着治疗时间延长，腹泻发生率逐渐减低。因此，尽早进行抗腹泻管理尤为重要。拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼导致的腹泻，绝大多数发生于用药第1周至1个月内，半数以上患者≥3级腹泻首次发生的时间在用药1～10 d，中位时间为2～5d。奈拉替尼和吡咯替尼导致腹泻的发生率高于拉帕替尼。

（二）TKI相关性腹泻的临床诊断和评估

腹泻的临床表现主要为大便性状改变和大便次数增多。大便性状改变表现为稀便、水样便、黏脓便或脓血便。腹泻严重时，患者可出现重度脱水和中毒症状。诊断时，应排除其他原因（如高渗性药物或消化不良等）导致的腹泻，肿瘤患者还需警惕肠道细菌或病毒感染导致的腹泻。TKI相关性腹泻临床治疗前，应对TKI相关性腹泻进行综合评估。目前，通用的腹泻分级标准为美国国立癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）常见不良反应术语评定标准（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）5.0版，本共识亦采用此标准进行腹泻分级（表2）。

（三）TKI相关性腹泻的预防和治疗

在开始TKI治疗前，首先应了解患者既往是否合并胃肠道基础疾病和治疗前6周的排便基线情况，还应了解患者是否同时服用其他药物，患者应避免TKI与干扰CYP3A4的药物或食物（如西柚汁）同服。告知患者，腹泻通过饮食调整和药物治疗可以有效控制。

1. 预防性止泻：TKI药物腹泻发生率不同，对腹泻的预防也有所差别。拉帕替尼引起腹泻的发生率较低，可不进行止泻药预防。目前，临床尚无关于对吡咯替尼导致腹泻进行一级预防的研究。对于≥3级腹泻导致暂停吡咯替尼的患者，再次恢复治疗时，建议使用洛哌丁胺进行预防性治疗，预防时间为21d（表3）。CONTROL研究建议，接受奈拉替尼辅助治疗的患者在首剂给药时开始使用洛哌丁胺，持续2个疗程（56d，表4），调整用药频率将每日排便控制在1～2次，洛派丁胺预防性使用56d，不会明显增加肠梗阻的发生率。若预防性使用洛哌丁胺后仍出现难以控制的腹泻，可考虑加用奥曲肽，或通过中断或减量奈拉替尼来控制腹泻，剂量调整见表5。

2. 患者宣教：在治疗开始前应对患者进行宣教，告知患者TKI相关腹泻通常为1～2级，可通过调整饮食和应用止泻药物控制腹泻。尽早发现腹泻症状并及时就医，避免因腹泻症状加重导致停药进而影响疗效。指导患者每日记录排便的频率、大便性状变化情况，当排便发生变化时，立即告知医师，必要时按医师指导开始服用备用的止泻药物。

开始服用TKI药物治疗时，可嘱患者以优质蛋白、低脂和低纤维的谷物饮食为主。第1疗程无≥3级腹泻患者可恢复正常均衡饮食。腹泻严重（≥3级）时，应避免食用高纤维素、油腻、辛辣、过冷或过热的食物，避免饮酒。

3. 支持治疗：患者出现腹泻时，应注意补液支持，预防脱水；出现1～2级腹泻且可经口进食时，建议每天饮用1～1.5L等渗液体；出现≥3级腹泻时，可静脉补液、维持水电解质平衡，建议患者每天维持约2L的液体摄入。

4. 止泻治疗及处理措施：出现腹泻时，首先建议行便常规+潜血检测，必要时可行粪便培养、粪便艰难梭状芽孢杆菌毒素检测，排除感染性腹泻。若感染性腹泻和非感染性腹泻合并出现中性粒细胞减少（≥3级）时，可使用抗生素治疗，并可同时进行升白治疗。如出现腹泻伴并发症［如恶心（≥2级）、呕吐（≥2级）、低血压、肾衰、发热、脓毒症、3～4级中性粒细胞减少和脱水等症状］时，应积极去除诱因并对症治疗。合并恶心、呕吐者，可联合使用地塞米松、5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂、神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂等止吐治疗。TKI相关腹泻处理措施见图1。

二

TKI相关性药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）及其处理

1. TKI相关性DILI的发生率和特点：TKI引起DILI的主要表现为血清谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）和谷草转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）升高，联合卡培他滨时也可表现为胆红素升高（包括总胆红素、结合胆红素和非结合胆红素升高）。多项临床研究显示，TKI联合化疗后DILI的发生率较高，TKI联合卡培他滨的肝酶升高发生率为8.8%～38.4%，≥3级的肝酶升高发生率为0.8%～4%，但TKI单药引起药物性肝损伤的发生率较低（＜10%）。提示TKI单药可能不是导致肝功能异常的主要因素，TKI联合化疗时应密切检测肝功能。

拉帕替尼引起DILI的中位发生时间为50d（4～528d）。有研究显示，拉帕替尼增强了人类白细胞抗原-DRB1位点（HLA-DRB1）*07:01与破伤风类毒素配体肽的结合，诱导自身免疫性肝损伤。吡咯替尼肝功能异常的中位发生时间为用药后第35天，经暂停用药或下调药物剂量后均可恢复。

2. TKI相关性DILI的临床诊断和分级：DILI属排他性诊断，其主要临床表现并无特异性，可通过用药发生时间和DILI发生时间以及停药后肝脏异常指标迅速恢复正常来判断。DILI主要表现为食欲下降、厌油、恶心、肝区不适等消化功能下降及肝区症状，部分患者可伴乏力、易倦、嗜睡等全身症状。若患者合并胆红素代谢异常，可出现巩膜皮肤黄染和皮肤瘙痒等症状。在接受TKI治疗过程中，若患者出现上述症状，需警惕DILI的可能。实验室检查方面，ALT、AST、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶和总胆红素等指标是诊断DILI的主要依据。此外，白蛋白和凝血功能下降通常提示肝脏的功能进行受到了影响。根据NCI CTCAE 5.0版对肝功能指标评估，对肝功能损伤进行分级的基础指标为ALT、AST和总胆红素等（表6）。

3. TKI相关性DILI的监测和治疗：TKI治疗中患者需每4～6周定期监测总胆红素、AST、ALT和碱性磷酸酶等肝功能指标。如果发生任何肝脏毒性的体征或症状加重，除及时检测肝功能外，还应检测直接、间接胆红素和凝血酶原时间。指导患者避免TKI药物与CYP3A4抑制剂或西柚汁同时服用，避免增加TKI的血药浓度和不良反应。建议患者及时报告任何新发症状，如巩膜黄染、腹部不适、恶心、呕吐、皮肤瘙痒及尿黄等。TKI引起的DILI按图2原则进行处理。

三

TKI相关恶心、呕吐及处理

1. 恶心、呕吐的发生率及特点：恶心、呕吐是TKI较为常见的不良反应，但≥3级恶心、呕吐的发生率较低。TKI单药恶心、呕吐的发生率随着治疗时间的延长而增加。TKI单药致吐风险为低度-轻微，联合化疗后致吐风险增加。

2. TKI相关恶心、呕吐的诊断、分级和治疗：TKI引起恶心、呕吐的机制与化疗药物相似，可参考化疗药物止吐管理分级及处理方式，在此不再赘述。TKI为口服剂型，建议对出现恶心呕吐的患者优先考虑口服止吐药物。

四

TKI相关皮肤不良反应及处理

1. 皮肤不良反应的发生率和特点：TKI药物在靶向HER-2的同时，也能够抑制EGFR通路，EGFR可刺激皮肤表皮生长、抑制分化、加速伤口的愈合等，抑制其活性可能导致皮疹的发生。TKI单药及联合卡培他滨≥3级皮疹的发生率大多＜2%，常发生于治疗后的1～2周。

TKI联合卡培他滨时常见的皮肤反应还包括手足综合征。TKI单药引起手足综合征的发生率极低，联合卡培他滨后发生率明显升高，考虑手足综合征主要与卡培他滨的使用相关，具体临床表现、分级、预防及处理可参照卡培他滨说明书，此处不加赘述。

2. TKI相关皮疹的临床表现及分级：皮疹以丘疹脓疱疹为主，多伴有皮肤瘙痒和干燥，区别于寻常痤疮的粉刺、炎性丘疹、结节和囊肿等毛囊炎表现。根据NCI CTCAE 5.0，皮疹不良反应的分级如表7所示。

3. TKI相关皮疹的治疗：TKI相关皮疹按照以下原则进行处理（图3）。

五

TKI相关心脏不良反应及处理

TKI相关的心脏不良发生率较低。TKI相关心脏毒性为Ⅱ型心肌损伤，多表现为无症状的左心室射血分数下降，停药后可逆，在终止治疗1.5～2个月后即可恢复或接近基线水平。心脏不良反应处理多为对症治疗，这里不加赘述。

六

TKI相关性口腔黏膜炎及处理

1. TKI相关性口腔黏膜炎的发生率、临床表现及分级：口腔黏膜炎定义为口腔黏膜出现溃疡或炎症。TKI药物所致的口腔黏膜炎发生率约为15%～30%，严重程度可控。常见口腔黏膜炎表现为红斑、水肿、糜烂，进一步发展形成点状、片状溃疡，引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等。口腔黏膜炎分级亦采用NCI CTCAE 5.0版的分级标准（表8）。

2. TKI相关性口腔黏膜炎的治疗：TKI相关性口腔黏膜炎管理措施如图4。

七

针对不良反应的TKI剂量调整

建议根据患者个体安全性与耐受情况来调整TKI的使用剂量，可能需要中断给药或减少剂量来控制某些不良反应，参见表5。

八

小结

经中国临床肿瘤学会乳腺癌专家组讨论一致认为，TKI类药物能够显著改善HER-2阳性乳腺癌患者的疗效，本共识的制定有助于TKI在临床广泛应用的同时加强不良反应管理，并最终保证患者得到最大治疗获益。早期评估、合理预防、加强监测和及时治疗是防治不良反应的关键，经过充分的医患沟通，大多数患者可耐受长期治疗，从而保证靶向治疗的最大效果。在临床实践中，临床医师经常会选择TKI联合其他药物联合治疗，这可能导致不良反应加重，甚至出现严重不良反应，临床医师需要及时调整治疗，并通过多学科会诊讨论的模式保证用药安全，兼顾患者的治疗效果和生活质量。

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