伏诺拉生获批反流性食管炎维持治疗适应证，将复发风险显著降低！

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近日，新型抑酸药物钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）富马酸伏诺拉生片（以下简称伏诺拉生）继获批反流性食管炎（RE）初始治疗后，再次获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于反复发作的RE患者的维持治疗。

RE作为胃食管反流病（GERD）中较为严重的一种类型，内镜下通常表现为食管远端黏膜破损，即食管糜烂和（或）食管溃疡。最新的荟萃分析显示^[1]，GERD显著增加食管腺癌、咽、喉恶性肿瘤的发生风险分别为357%、276%及137%。持续或未治疗的RE可导致多种食管并发症，例如食管溃疡、食管狭窄、食管出血、Barrett食管、食管腺癌等。研究显示^[2]，RE患者初始治疗后若无维持治疗，6个月的黏膜复发率为70%，1年后黏膜复发率高达90%，提示RE是一种慢性进展性疾病，需要“初始治疗+维持治疗”的全程管理来持续缓解症状、维持黏膜愈合，降低疾病复发率。

RE发病率呈升高趋势

且易慢性进展，长期危害大

RE可发生于任何年龄的人群，其中40~60岁为疾病高发年龄。吸烟、肥胖、年龄、饮酒、应用非甾体抗炎药（NSAID）、社会心理因素和遗传因素等均可导致RE的发生^[3]。

虽然中国的RE患病率低于西方国家，但近年来随着生活方式的改变和人口老龄化的加剧，我国RE的患病率正逐年升高^[4]。且鉴于人口基数庞大，我国面临的疾病负担仍较重，RE已逐渐成为消化系统常见的慢性疾病以及临床医生面临的重要问题。

RE复发率高，

维持治疗理念有待加强

RE强调综合性治疗手段，除生活方式调整外，药物治疗仍是其主要治疗手段。目前，P-CAB和质子泵抑制剂（PPI）均为RE的首选治疗。然而，越来越多研究发现^[5-7]，PPIs治疗RE的黏膜愈合率低、症状缓解率亦有限。研究显示^[5,8-9]RE患者在接受PPIs初始治疗8周时的黏膜愈合率为73.3%~87.0%，治疗4周或8周的症状缓解率仅为51.0%~76.0%。另外，一项中国真实世界研究显示^[10]，PPIs治疗后患者的黏膜愈合率仅为40.4%。

PPIs治疗RE的疗效及依从性的研究发现^[10]，一方面，标准剂量的PPIs治疗效果不佳，RE患者多需接受加量加次用药；另一方面，在临床实践中，有超过半数的患者无法做到按时服药，当病情稍有好转时，患者依从性往往降低，出现漏服、忘服甚至自行停药等现象，使得治疗效果不能维持和巩固，导致疾病得不到很好地控制和根治^[11-12]。

更值得重视的是，在RE的随访研究中发现^[13]，PPIs初始治疗后若无维持治疗，RE患者停药的6个月内症状复发率高达90%。即便是对于初始治疗后黏膜愈合的患者，如未进行维持治疗，患者6个月黏膜损伤复发率仍然高达71%^[14]。

当前，如何改善RE的诊疗效果、降低黏膜复发率缓解症状已成为临床医生及患者的关注热点。

为RE的优化开“处方”

1.加强患者教育，重视生活方式干预

《2013年美国胃肠病学会GERD诊断和治疗指南》^[15]及《2020年中华医学会消化病学分会中国胃食管反流病专家共识》^[3]明确指出，减重、戒烟戒酒、纠正不良饮食生活方式等均为RE的重要治疗措施。

研究发现^[16-17]，减重（BMI下降超过3.5 kg/m²）及戒烟分别能够使RE患者出现症状的风险降低40%、5%。纠正不良饮食方式后患者的症状缓解率明显高于未纠正者（98.3%vs.85.9%，P＜0.001）^[18]。

患者教育是疾病管理的重要一环，在健康宣教中加强患者改善生活方式的自我管理意识，亦十分重要。

2.规范疾病诊疗，全程管理“不可少”

在一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照研究^[19]中，入组了173例8周抑酸治疗后黏膜愈合的RE患者，发现接受全程管理的患者在一年观察期内仅有9%出现疾病复发情况，而只接受初始治疗的患者中有75%出现了≥1次的复发情况，提示初始治疗后行维持治疗可以降低疾病复发率。

与只接受初始治疗的RE患者相比，全程管理可以带来更持久的症状缓解和黏膜愈合。一项纳入了51项随机对照研究的荟萃分析^[20]也发现，对GERD[包括非糜烂性反流病（NERD）和RE]患者进行维持治疗，可使得症状复发风险降低46%，食管炎复发风险降低54%。

上述研究证实，RE不仅需要起始治疗，更需要通过维持治疗实现疾病的全程管理，而症状缓解、黏膜愈合及复发预防是RE全程管理的三大重要目标，也是评价RE抑酸药物疗效的重要方向。

3.优化抑酸治疗，解决临床“痛点”

伏诺拉生是首个服务于中国患者的P-CAB，其克服了PPIs的诸多局限，为RE患者带来了更佳的抑酸效果。

PPIs的半衰期短（0.5-2 h），伏诺拉生的半衰期约9 h。因此，抑酸持续时间，伏诺拉生＞PPIs，其可以很好的控制患者的夜间反流症状。

PPIs的作用机制决定了其只有在进食后刺激胃壁细胞处于活化状态时，才能够获得最大的抑酸效果，因此，PPIs需在餐前30-60 min服用，若没能规范使用PPIs，药物的抗分泌效应就会受损，导致疾病控制不佳^[21]。

相较而言，伏诺拉生为直接活性药物，无需餐前服用，服用时间更灵活。在服用便利性方便，伏诺拉生优于PPIs。

在临床疗效方面，一项针对亚洲非日本人群的III期非劣效性、开放标签、双盲、平行组、多中心研究显示^[22]，24周维持治疗后每日1次伏诺拉生10 mg组和20 mg组的复发率分别为13.3%和12.3%，兰索拉唑15 mg组为25.5%（图1）。

图1亚洲非日本人群III期维持治疗，伏诺拉生疗效显著优于PPI兰索拉唑

在该研究的中国亚组（n=491）数据中，每日1次伏诺拉生10 mg、20 mg和兰索拉唑15 mg组复发率分别为13.8%、14.0%及25.0%，且长期治疗安全性良好（图2）。

图2 III期维持治疗中国患者，伏诺拉生疗效显著优于PPI兰索拉唑

在经济性方面，伏诺拉生2020年底被正式纳入医保后，日均及疗程费用显著降低，同时与PPIs相比具有长期成本效果优势^[23]。

总之，RE的全程管理需要贯穿治疗始终，包括“初始治疗+维持治疗”，目前PPIs治疗尚不能满足治疗需求，伏诺拉生在改善用药依从性，促进黏膜愈合、症状控制、预防复发等方面具有显著的临床优势，同时具有良好的安全性和药物经济学特点。期待其新适应证的获批能够为我国RE的规范化管理再次注入“新机”。

参考文献

[1]Tan J,Li L,et al.BMJ Open.2020 Dec 30;10(12):e038450.

[2]James W,et al.Drugs.2002;62(8):1173-1184.

[3]中华医学会消化病学分会..中华消化杂志,2020,40(10):649-663.

[4]Jung,H.K.(2011).Journal of neurogastroenterology and motility,17(1),14.

[5]Fennerty MB,Johanson JF,et al.Aliment Pharmacol Ther.2005 Feb 15;21(4)455-63.

[6]Lightdale CJ,Schmitt C,et al.Dig Dis Sci.2006 May;51(5):852-857.

[7]Schmitt C,Lightdale CJ,et al.Dig Dis Sci.2006 May;51(5):844-850.

[8]Labenz J,Armstrong D,et al.Aliment Pharmacol Ther.2005 Mar 15;21(6):739-46.

[9]Gillessen A,Beil W,et al.J Clin Gastroenterol.2004 Apr;38(4):332-40.

[10]Yu X,et al.iPoster 109572,ISPOR,2021.

[11]欧阳雁红，段金菊.[J]中国药物与临床，2017,17(2):195-197.

[12]Gunaratnam N T,Jessup T P,Inadomi J,et al.Alimentary pharmacology&therapeutics,2006,23(10):1473-1477.

[13]Carlsson R,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol.1998 Feb;10(2):119-24.

[14]Johnson DA,et al.Am J Gastroenterol.2001 Jan;96(1):27-34.

[15]Philip O,et al.Am J Gastroenterol,2013;108:308-328.

[16]Jacobson B C,Somers S C,Fuchs C S,et al.New England Journal of Medicine,2006,354(22):2340-2348.

[17]Ness-Jensen E,Lindam A,et al.Am J Gastroenterol.2014 Feb;109(2):171-7.

[18]Yuan LZ,Yi P,Wang GS,et al.Therap Adv Gastroenterol.2019 Sep 25;12:1756284819877788.

[19]Robinson M,et al.Ann Intern Med.1996 May 15;124(10):859-867.

[20]Donnellan C,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005 Apr 18;(2):CD003245.

[21]Otake K,Sakurai Y,Nishida H,et al.[J].Advances in therapy,2016,33(7):1140-1157.

[22]Yinglian Xiao,et al.Data on file.

[23]Zhenhua Wang,et al.Data on file.