糖尿病周围神经病变的药物使用与注意事项

糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征，是糖尿病最常见的慢性并发症。其中的远端对称性多发性神经病变（DSPN）最为常见，也被称为糖尿病周围神经病变，约占糖尿病神经病变的75%，有相关流行病学研究显示高达50%的DSPN患者可能无症状表现。

DSPN的临床表现

DSPN:双侧远端对称性肢体疼痛、麻木、感觉异常等，可形成典型的“袜套样”和“手套样”感觉。最常见类型为大神经纤维和小神经纤维同时受累，部分可为以大神经纤维或小神经纤维受累为主的临床表现。
在2021年EASD大会上，来自英国的研究表明糖尿病神经病变患者存在大脑形态学异常：DSPN患者大脑主要的躯体运动区域的的皮层厚度显著减少，并和电生理测量值相关。另外前扣带回的皮层厚度和疼痛类型有关，提示此区域的神经元在痛性DSPN的临床表型中可能有一定的作用。

DSPN的发生、诊断标准

DSPN的病因复杂，确切的发病机制尚未完全阐明，目前认为主要与高血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常所导致的一些列病理生理变化。
DSPN诊断标准为：1、具有明确的糖尿病病史；2、在确诊糖尿病时或确诊之后出现的神经病变；3、出现神经病变的临床症状，如疼痛、麻木、感觉异常等，5项检查任一项异常；若无临床症状，则5项检查任意2项异常也可诊断；4、除外其他原因所致的神经病变。以下为DSPN临床诊断流程。

治疗DSPN的药物

1、营养神经药物
甲钴胺：可以促进神经元内核酸和蛋白质的合成，促进髓鞘形成和轴突再生，能够修补损伤的神经 细胞，改善神经传导速度。
推荐用法：甲钴胺针剂500—1000ug/d肌内注射或静脉滴注2—4周，其后给予甲钴胺片500ug，每日三次口服，疗程至少3个月。
注意事项：
a、如果服用一个月以上无效，则无需继续无目的使用。
b、由于甲钴胺针剂见光易分解，开封后立即使用并注意避光。
c、甲钴胺针剂肌内注射时应注意对组织、神经的影响。
d、对甲钴胺过敏者禁用。
e、甲钴胺针剂医保规定仅限于维生素B12缺乏的巨幼红细胞性贫血具有禁食医嘱或因吞咽困难等，无法使用甲钴胺口服制剂的患者。
2、抗氧化应激药物
α—硫辛酸：通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，提高神经神经Na+—K+—ATP酶活性，直接清除活性氧簇和自由基，保护血管内皮功能。
推荐用法：α—硫辛酸600mg/d，疗程3个月；症状明显者先采用α—硫辛酸针剂600mg/d静脉滴注2—4周，其后600mg/d口服序贯治疗。
注意事项：
a、由于活性成分对光敏感，针剂应在使用前将安瓿从盒内取出；配好的输液用铝铂纸包裹避光。
b、针剂不能与葡萄糖溶液、林格氏溶液及所有可能与硫基或二硫键起反应的溶液配伍使用。
c、口服制剂会因食物影响药物的吸收，因此应分开服用。
d、由于补充一定的α—硫辛酸可以降低血糖浓度，因此对于糖尿病和偏头痛耐受不良者要谨慎，必要时需密切关注血糖变化。
e、对α—硫辛酸过敏者禁用。
f、α—硫辛酸针剂医保规定仅限于明确痛性糖尿病外周神经病变诊断的患者。
3、抑制醛糖还原酶活性药物
依帕司他：可抑制多元醇通路异常、改善代谢紊乱，有效改善糖尿病神经病变的主观症状和神经传导速度。
推荐用法：成人剂量每次50mg，每日3次，于餐前口服，疗程至少3个月。
注意事项：
a、依帕司他联合α—硫辛酸或甲钴胺治疗均优于单药治疗。
b、适合糖化血红蛋白7.0%以上患者使用
c、依帕司他服用后尿液可能会出现褐红色，对部分检测可能会造成影响
d、连续使用12周无效的患者应考虑改换其他治疗。
e、对依帕司他过敏者禁用。
4、改善微循环药物
前列腺素及前列腺素类似物：增加血管平滑肌细胞内环磷酸腺苷含量、舒张血管平滑肌、降低血液黏度、改善微循环。
推荐用法：前列腺素E1脂微球载体制剂10ug/d静脉滴注2周，然后序贯给予贝前列腺素钠20—40ug，每日2—3次口服，连续治疗8周。
注意事项：
a、以下患者使用针剂应慎用：心衰、青光眼、眼压亢进、胃溃疡或间质性肺炎等。
b、针剂与输液混合后在2小时内使用。残液不能再使用。
c、冻结的针剂不可使用。
d、以下患者应慎用口服制剂：有出血倾向、月经期妇女、正在服用抗凝药物等。
e、医保规定仅限于慢性动脉闭塞的诊断且有明确的溃疡、间歇性跛行及严重疼痛体征的患者
己酮可可碱：通过抑制磷酸二酯酶活性使cAMP含量升高，扩张血管，改善微循环。
推荐用法：静脉注射或静脉缓慢滴注，一次0.1g—0.2g，每日1—2次，每日最大剂量不应超过0.4g，连续使用8周；口服的缓释片每日1—2次，一次0.4g，连续使用8周。
注意事项：
a、以下患者应慎用：低血压、血压不稳定或肾功不全者。
b、有出血倾向和新近有过出血史者不宜应用，以免诱发出血。
c、对己酮可可碱或其他甲黄嘌呤药物过敏者禁用。
胰激肽原酶：扩张小动脉增加毛细血管流量、激活纤溶酶、降低血液黏度、改善血液流变学和组织灌注。
推荐用法：胰激肽原酶每日40U，肌肉注射，连续10d，然后隔天肌内注射一次，连续20d作为一个疗程。口服制剂为120—240U/次，每日3次，疗程3个月。
注意事项：
a、口服制剂为肠溶片，应整片吞服以防药物在胃中破坏。
b、脑出血及其他出血性疾病的急性期禁用。
c、医保规定仅限于糖尿病诊断且有微循环障碍临床证据的患者。
巴曲酶：降解纤维蛋白原，改善高凝、高黏状态和微循环障碍的作用。
推荐用法：首次剂量10BU，以后隔日给5BU，30BU为1个疗程。
注意事项：
a、以下患者应慎用：有巴曲酶过敏史、消化道溃疡史、脑血管病后遗症。
b、以下患者应禁用：有出血或出血可能、新近手术、严重肝肾功能障碍、正在服用抗凝药物等。
5、改善细胞能量代谢药物
乙酰左卡尼汀：通过减少突触的谷氨酸浓度起到减轻痛觉过敏的作用。
推荐用法：口服250—500mg，每日2—3次，疗程6个月。
注意事项：
a、乙酰左卡尼汀为酸性药物、不能与碱性药物配伍使用。
b、乙酰左卡尼汀没有成瘾性或依赖性风险。
c、对乙酰左卡尼汀过敏者禁用
d、医保规定仅限于临床确诊的糖尿病周围神经病变患者
6、中成药
木丹颗粒：益气活血、通络止痛，对糖尿病患者的神经损伤有修复作用。疗效与甲钴胺同等。
推荐用法：一次1袋（7g），每日3次，饭后30min服用，用温开水冲服。4周为一疗程，可连续服用两个疗程。
注意事项：
a、木丹颗粒适用于血糖得到有效控制的糖尿病性周围神经病变患者，患者在服用期间需定期监测血糖、糖化血红蛋白。
b、对木丹颗粒过敏者禁用。
复方丹参滴丸：提高机体抗凝和纤溶活性，抑制血小板聚集和血栓形成，并可以阻断羟自由基的产生和组织脂质过氧化。
推荐用法：每次15丸，每日3次，3个月为一疗程。
注意事项：
a、孕妇、脾胃虚寒者、有出血倾向或服用抗凝治疗者慎用。
b、对复方丹参滴丸过敏者禁用。
7、痛性DSPN治疗
普瑞巴林和度洛西汀是治疗糖尿病神经病理性疼痛首选用药。
普瑞巴林：为电压门控钙离子通道α2-δ亚基的配体，通过调节钙通道功能而减少一些神经递质的钙依赖性释放。
推荐用法：起始剂量每次50mg，每日3次；最大剂量可增至100mg，每日3次，但疗程控制在一周内。服用300mg/日，2至4周后疼痛未得到充分缓解者，如可耐受，可增至每次300mg，每日2次或每次200mg，每日3次。以上推荐剂量需肌酐清除率≥60ml/min。
注意事项：
a、普瑞巴林主要经肾脏排泄清除，肾功能减退者需调整剂量。
b、肝功能损害者无需调整用药剂量。
c、部分糖尿病患者在用药后导致体重增加，需要调整降糖药物。
d、若停用普瑞巴林，应逐渐减停，有研究报告显示部分患者经过短期或长期治疗后出现停药戒断症状。
e、服用普瑞巴林后可能出现肌酸激酶升高、血管性水肿、外周水肿、肝肾功能损害等不良反应，需密切关注患者用药后可能出现的药品不良反应。
f、医保规定仅限于带状疱疹患者的神经疼痛二线治疗。
度洛西汀：抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。
推荐用法：初始剂量为30mg/d，一周后调整到每日60mg。
注意事项：
a、若停用度洛西汀，应逐渐减停，不可骤停用药。
b、对于患有抑郁症且有自杀想法或自杀行为的患者禁用。
c、服用度洛西汀后可能出现肝脏毒性、直立性低血压、异常出血、癫痫等不良反应，需密切关注患者用药后可能出现的药品不良反应。

预防DSPN的发生

1、血糖控制：DSPN的发病率和严重程度与高血糖的持续时间和血糖水平呈正相关，高血糖所诱导的微血管病变及表观修饰改变是不可逆的。有研究表明，良好的血糖控制不仅能降低DSPN的发生率，也可以预防CAN的发展。
2、改善生活方式：健康的生活方式可降低DSPN的发病风险，延缓危险因素发展的进程，也是预防DSPN的一级预防策略。有研究表明长期规律、合理的运功可减轻体重，改善脂质代谢，控制血糖、血压，降低DSPN的发病率，并且可以促进神经纤维的再生，有助于DSPN的防治。因此使患者保持健康的生活方式，树立科学理性的防治观念，提高自身的预防意识，开展积极的健康教育尤为重要。
3、定期筛查：所有的2型糖尿病确诊时和1型糖尿病诊断5年后，应进行糖尿神经病变筛查。随后至少每年筛查1次。建议在临床工作中综合应用踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉5项检查对DPSN进行筛查。
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本文作者：青岛红岛区人民医院王尘白药师。

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