盘点！乳腺癌新兴药物不断涌现，乳腺癌未来可期！
乳腺癌是我国女性患病率最高的恶性肿瘤，据统计，我国每年女性乳腺癌发病27.9万，乳腺癌对女性生命健康造成严重威胁[1]。
随着乳腺癌治疗的发展，医学界对于乳腺癌的分型了解越来越深入，更有针对性的药物不断地更新换代，为万千乳腺癌患者带来了希望的曙光，今天我们就结合乳腺癌的分子分型和病情特点，对近年的上市新药进行逐一深入的了解。
不同分型的治疗方案
首先对于不同类型的患者，我们从其分子水平上按照不同的乳腺癌基因表达结果将其进行分类，我们所需要关注的是以下几种特殊的标志物，以及其在不同治疗方法中所扮演的意义：
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ER或PR |
HER-2 |
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Luminal A型 |
有（阳性） |
无（阴性） |
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Luminal B型 |
有（阳性） |
有（阳性） |
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三阴型 |
无（阴性） |
无（阴性） |
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HER-2过表达型 |
无（阴性） |
有（阳性） |
ER和PR是乳腺细胞听命于雌激素、孕激素指令的“耳朵”，存在于乳腺细胞的表面，雌激素、孕激素从这里“指导”乳腺细胞接下来的生命活动指令。
当细胞发生癌变时，有些癌症类型的乳腺细胞ER和PR会出现缺失。如果细胞仍保留ER和（或）PR，则该乳腺癌细胞的生长和增殖仍然受内分泌系统的调控。
对于仍保留有ER和（或）PR的乳腺癌细胞，临床上使用一些药物阻断性激素对乳腺癌细胞的促进作用，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的就叫做“内分泌疗法”。
三种思路有效抑制癌细胞
利用雌激素拮抗剂来阻断与其受体的结合，代表药是三苯氧胺(他莫昔芬)。它主要通过和体内的雌激素竞争，占据ER的位置，而达到抑制肿瘤细胞生长的效果。
三苯氧胺辅助治疗的最佳治疗期为5年，可以降低50%的肿瘤复发危险、提高10年生存率和降低对侧乳腺癌的发生率。
通过一种叫做芳香化酶抑制剂的药物来抑制雌激素的生成，通过抑制绝经后患者雌激素的生成达到控制肿瘤细胞生长的作用。代表药物是弗隆。
据最新出版的《新英格兰医学杂志》报道，在手术后应用三苯氧胺治疗五年后，继续强化服用弗隆五年可以减少43%的乳癌复发危险和50%的对侧乳癌发生，并能显著地提升无病存活率。
芳香化酶抑制剂的研制成功为乳腺癌内分泌治疗开辟了更为广阔的前景。最新研究显示，弗隆比三苯氧胺更加有效。弗隆的主要不良反应为潮红、恶心和脱发，且发生率均低于三苯氧胺。芳香化酶抑制剂和三苯氧胺不推荐联合使用。
绝经前女性体内雌激素主要由卵巢分泌。以往我们是通过对绝经前妇女施行卵巢切除(用外科手术和射线)、或者肾上腺切除和垂体切除来降低雌激素水平。
可使用黄体生成素释放激素抑制卵巢功能，代替卵巢切除术，代表药为诺雷德，用于治疗绝经前复发转移乳腺癌。
CDK4/6抑制剂
提到内分泌疗法的同时，还有一类常联合使用的药物叫做CDK4/6抑制剂，在雌激素受体阳性(ER＋)乳腺癌中，CDK4/6会过度表达，导致细胞增殖失控，演变成恶性肿瘤。
CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。
迄今为止美国FDA已快速批准了三种此类药物，分别是：Palbociclib(哌柏西利，商品名：爱博新)、Ribociclib(瑞柏西利)、Abemaciclib(玻玛西利)。
抗HER2靶向治疗
在新世纪交替之际发现的一种癌细胞特有的蛋白质结构[2]，只有特殊类型的癌细胞才会露出的“马脚”，正常人体细胞不会出现相关结构。
该靶点除了具有重要的检测意义外，更重要的是HER-2基因突变是进行靶向治疗的基础！靶向药物之所以称为“生物导弹”，其基础结构就是特异性抗体+化疗药，经FDA批准的乳腺癌靶向药共计16种，其中已在国内上市的有11种。
目前已有四种药物被FDA批准用于治疗转移性乳腺癌：曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗以及曲妥珠-DM1偶联物（T-DM1）。
当然，随着医疗技术水平的发展，近年来的新兴乳腺癌药物如雨后春笋般冒出，为疾病进展的晚期转移性乳腺癌患者带来新希望！
盘点近年来的新兴乳腺癌药物
作为第一款新型的PI3K抑制剂，今年的5月末，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了新药alpelisib（Piqray）片剂与FDA批准的内分泌治疗药物氟维司群联合使用，治疗患有晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性。
这些患者通过FDA批准的试验检测为激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性，PIK3CA突变，接受内分泌治疗方案之中或之后疾病进展。
目前已成为治疗携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的唯一获FDA批准的疗法。由诺华公司研发，目前国内尚未上市。
Ibrance
自2017通过FDA批准后，已于去年在国内成功上市，中文名“爱博新”，是中国首款CDK4/6抑制剂药物，也是中国10年来晚期乳腺癌唯一突破性创新疗法，它可以有效延长10个月中位无进展生存期。
Verzenio
verzenio是全球第一个也是唯一获得批准的可以联合以及单药用于转移性乳腺癌治疗的细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)4/6抑制剂。
Verzenio被批准与氟维司群（fulvestrant）联用用于内分泌治疗进展的HR+、HER2-晚期乳腺癌患者，Verzenio也可单独治疗既往接受过内分泌疗法与化疗后转移的晚期乳腺癌成年患者。目前国内尚未上市。
Ogivri
Ogivri是第一个由FDA批准的赫赛汀生物类似药。被批准用于治疗赫赛汀的所有适应症，主要包括HER2过度表达的乳腺癌。目前国内上市申请已经提交，尚未审批通过。
Talzenna
在Talzenna（talazoparib）之前，已有三款PARP抑制剂获批。分别是奥拉帕尼（Olaparib）、卢卡帕尼（Rucaparib）和尼拉帕尼（Niraparib），Talzenna被批准用于存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突变（gBRCAm）、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。目前国内尚未上市。
T-DM1
T-DM1的细胞毒药物部分DM1是抗微管药物美登素（又译：美坦辛、美坦新、美登木素、美坦生，maytansine）的衍生物。
它的作用机制是：T-DM1先与癌细胞表面的HER2受体结合后，进入细胞内。随后，KADCYLA在癌细胞内分解并释放化疗药，进而在癌细胞内发挥杀伤作用。
目前，国际上已经成为HER2+乳腺癌曲妥珠单抗耐药后的治疗首选。
魔高一尺，道高一丈。即使再令人无计可施的乳腺癌分型，如今也有针对性措施。
[1] 郑莹, 吴春晓, 张敏璐, 等. 乳腺癌在中国的流行状况和疾病特征[J].中国癌症杂志2013;23(8):561-569.
[2] Perou, CM., et al., Molecular portraits of human breast tumours.[J] .Nature, 2000.406(6797):