二甲双胍再显神威，联合「禁食」显著抑制肿瘤生长 | Cell子刊大发现

药物：二甲双胍

杂志：Cancer Cell

亮点：

1）二甲双胍联合禁食诱导的低血糖协同抑制肿瘤生长

2）PP2A-GSK3β-MCL-1轴调节了二甲双胍联合禁食的协同细胞毒性作用

代谢改变是肿瘤的重要特征之一，为了维持持续的增殖，肿瘤细胞必须调整其代谢和营养获得方式。Warburg效应是肿瘤代谢改变的经典例子，特点是糖酵解增加，即便在氧气充足的情况下，肿瘤细胞也能利用大量的葡萄糖（正常细胞中，糖酵解在无氧或缺氧条件下发生）。

靶向肿瘤代谢一直被认为是一种具有吸引力的抗癌策略。通过热量限制或间歇性禁食来限制饮食是一种新兴的靶向肿瘤代谢的方法，已被证明可防止肿瘤发生，并增强化疗响应。不过，尽管热量限制被证明能够限制肿瘤生长，但它的临床应用因导致体重减轻、疲劳、恶心、伤口愈合延迟和免疫功能受损等不良影响变得复杂。相比之下，间歇性禁食可能是一种更安全的方法。已有证据表明，间歇性禁食能够保护小鼠和癌症患者免受化疗药物的毒副作用，且不会导致慢性体重减轻。

除了限制饮食，药物也可以调节肿瘤代谢，如使用最广泛的2型糖尿病药物二甲双胍。鉴于二甲双胍具有良好的安全性，一些临床试验正在探索其作为辅助癌症治疗与其它疗法联合使用的潜力。

尽管这些研究在靶向肿瘤代谢方面取得了一些积极进展，但越来越多的证据表明，在许多情况下，肿瘤细胞具有代谢可塑性，可以交替依赖（随意切换）糖酵解或氧化磷酸化(OXPHOS)途径来适应代谢挑战。因此，仅靶向其中任何一种代谢途径可能是无效的。

图片来源：Cancer Cell

4月26日，发表在Cancer Cell上的一项研究中，来自意大利欧洲肿瘤研究所等机构的科学家们通过联合间歇性禁食（临床上可行的降低葡萄糖可用性的方法）和二甲双胍（一种OXPHOS抑制剂），实现了肿瘤两种代谢途径的联合抑制。

葡萄糖饥饿法使癌细胞对二甲双胍敏感（图片来源：Cancer Cell）

研究结果显示，在经受24小时喂食-禁食循环（24-h cycles of feeding-fasting）的小鼠中，二甲双胍只有在禁食诱导低血糖期间才会抑制肿瘤生长。而二甲双胍和低血糖组合协同的抗肿瘤效果是由糖原合成酶激酶3β（GSK3β）激活介导的，这种激活导致了促生存蛋白MCL-1的下降和癌细胞死亡。

低血糖联合二甲双胍的协同细胞毒性作用是由GSK3β介导的（图片来源：Cancer Cell）

进一步的机制研究显示，蛋白磷酸酶2A (PP2A)通过调节GSK3β的去磷酸化介导了低血糖/二甲双胍联合疗法的协同细胞毒性作用。其中，二甲双胍诱导了PP2A抑制因子CIP2A的下调，低血糖诱导PP2A调节亚基B56δ的上调。

PP2A调节的GSK3β去磷酸化介导了低血糖联合二甲双胍的协同细胞毒性作用（图片来源：Cancer Cell）

此外，研究显示，缺乏GSK3b或MCL-1和/或CIP2A过表达的肿瘤会抵抗二甲双胍+禁食联合疗法。

图片来源：Cancer Cell

总结来说，该研究表明，二甲双胍联合禁食可协同抑制肿瘤生长。作者们认为，二甲双胍与间歇性禁食或PP2A诱导剂的联合可能能够有效靶向细胞，值得进一步的临床评估。

相关论文：

[1] Mohamed Elgendy et al. Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulatingthe PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis. Cancer Cell(2019).