NEJM发布关键临床数据，抗癌新药CD47抗体“表现喜人”
药物：CD47抗体
杂志：Nature Immunology；NEJM等
亮点：CD47抗体研究成果频出，关键临床试验结果“喜人”
CD47是广泛表达在正常细胞表面的一种蛋白质，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放一种“别吃我”的信号，从而保护健康细胞不被巨噬细胞“吃掉”。不幸的是，癌细胞也学会了这一机制：在表面过量表达CD47，使巨噬细胞把它们当作“正常细胞”，从而躲避了被“吃掉”的命运。
图片来源：NEJM
基于这些发现，科学家们认为，阻断CD47与SIRPα之间的相互作用或许可增强巨噬细胞的吞噬作用进而消灭肿瘤细胞[1]。不过，不久前发表在Nature Immunology[2]杂志上的一项研究表明，仅仅阻断CD47并不总是足以“唤醒”巨噬细胞来攻击癌症。
图片来源：Nature Immunology
宾夕法尼亚大学的Gregory L. Beatty等在这一研究中发现，“叫醒”巨噬细胞来抗癌需要做两件事情。首先，需要释放一个信号（如toll样受体激动剂）来激活巨噬细胞，然后，再用CD47抑制剂来发挥第二重作用。
研究证实，toll样受体激动剂CpG+CD47抑制剂能快速诱导肿瘤缩小，延长小鼠的生存时间。更出人意料的是，即便CD47水平还很高，被激活的巨噬细胞也能够吞噬癌细胞。这是因为，被活化的巨噬细胞调整了代谢策略，开始利用谷氨酰胺和葡萄糖两种物质作为燃料，以满足吞噬癌细胞所需的能量。
科学家们认为，巨噬细胞新陈代谢的“重新布局”对CpG发挥作用是必要的，这表明了巨噬细胞代谢在决定免疫反应结果方面的重要性。该研究对于开发来说是一项非常重要的发现。
图片来源：Science Translational Medicine
近几年，随着T细胞免疫疗法（如PD-1/PD-L1抗体、CAR-T疗法）不断取得成功，很多人对利用其它免疫细胞来抗癌寄予了希望，而CD47抑制剂（如CD47抗体）已成为巨噬细胞免疫疗法领域的热门研究方向。
2017年3月，来自斯坦福大学医学院的科学家们曾在Science Translational Medicine[3]上发表了一项引发小轰动的成果：研究证实，CD47抗体Hu5F9-G4可在小鼠体内安全、有效地治疗5种侵袭性儿童脑瘤。
CD47抗体治疗使得肿瘤更小（绿色、发光区域）。图片来源：S. Gholamin et al., Science Translational Medicine
在免疫系统功能部分正常的小鼠身上移植了五种儿童脑瘤中的任何一种后，用Hu5F9-G4治疗小鼠显著减少了肿瘤的存在。此外，将健康的人类神经祖细胞与Hu5F9-G4混合，对神经祖细胞的生存能力或增殖能力均未造成任何损害，表明Hu5F9-G4不会干扰大脑发育。
不过，尽管这些结果令人振奋，但该研究中，CD47抗体治疗并没有完全消灭所有肿瘤。科学家们认为，为了使疗效最大化，这类抗体可能需要与其它癌症疗法联合使用。此后，不断有CD47抗体联合治疗的成果发表在各大期刊。其中，最惹人注目的是2018年11月发表在顶级医学期刊NEJM[4]上的1b期临床试验结果。
图片来源：NEJM
斯坦福大学的Ranjana Advani博士等证实，CD47抗体Hu5F9-G4在与rituximab（利妥昔单抗）联合时对淋巴瘤患者有治疗效应。
具体来说，试验中，科学家们评估了Hu5F9-G4联合rituximab对复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和疗效。
图片来源：NEJM
试验共入组了22名患者，15人患漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，7人患滤泡性淋巴瘤。患者先前接受过平均4种（2~10）治疗方案，95%患者的疾病仅靠rituximab难以治疗。
安全性评估显示，大多数不良事件发生在治疗的前几周，主要包括贫血和与输液相关的反应。
其中，贫血是可以预测的不良反应，因为Hu5F9-G4治疗会导致巨噬细胞选择性地清除较老的红细胞。不过，该试验中，Hu5F9-G4的剂量设置（小剂量诱导+有效剂量维持）使得贫血这一副作用被减轻了。具体来说，Hu5F9-G4的起始剂量为1 mg/kg，之后再维持每周10-30 mg/kg的剂量，分在3个剂量递增组。治疗持续到疾病进展或缺乏临床效益。
图片来源：NEJM
有效性评估显示，50%的患者达到客观缓解：完全缓解8人（36%）、部分缓解3人。其中，DLBCL患者的完全缓解率为33%，滤泡性淋巴瘤患者的完全缓解率为43%。DLBCL患者的中位随访达6.2个月、滤泡性淋巴瘤患者的中位随访达8.1个月时，91%的响应仍在维持。
一名58岁接受了大量治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者在接受自体移植3个月后病情迅速恶化。入组该临床试验前，患者每日发烧，开始接受Hu5F9-G4联合rituximab治疗几周后，发烧消退；治疗进行到第8周时，这名患者获得完全缓解。（图片来源：NEJM）
科学家们认为，这些数据表明，Hu5F9-G4联合rituximab在侵袭性和惰性淋巴瘤患者中显示出了良好的安全性和疗效。研究中没有观察到临床上显著的安全事件。
据悉Hu5F9-G4 + rituximab治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的II期临床试验正在进行中。此外，医药魔方全球新药数据库显示，主导Hu5F9-G4开发的Forty Seven和斯坦福大学还在开展用Hu5F9-G4治疗结直肠癌、急性粒细胞白血病和卵巢癌的临床试验。
多款靶向CD47的新药正在开展临床试验
数据来源：医药魔方NextPharma
如果Advani博士等报道的结果在进一步的临床试验中得到验证，以CD47抗体为代表的巨噬细胞免疫检查点阻断疗法将为癌症免疫治疗增添新力量。
相关论文：
[1]ZHA Li et al.Research Progress of CD47-SIRPα Signaling Axis as An Innate Immune Checkpointin Cancer. Cancer Research on Prevention and Treatment(2018).
[2]Mingen Liu et al.Metabolic rewiring of macrophages by CpG potentiates clearance of cancer cellsand overcomes tumor-expressed CD47−mediated ‘don’t-eat-me’signal. Nature Immunology（2019）.
[3]Sharareh Gholamin et al.Disrupting the CD47-SIRPαanti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacioustreatment for malignant pediatric brain tumors.Science Translational Medicine（2017）.
[4]Ranjana Advani et al.CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma. NEJM(2018).
参考资料：
1# Energizingthe immune system to eat cancer
2# MacrophageCheckpoint Blockade in Cancer — Back to the Future
3# Checkpointinhibitor plus rituximab is active in non-Hodgkin lymphoma
4# Antibodyfights pediatric brain tumors in preclinical testing, study finds
5# CD47Blockade and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma
6# 肿瘤免疫之巨噬细胞篇— CD47/CSF1R谁扛大旗
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