3月5日，最新发表在Cell杂志上的一项研究中，来自澳大利亚昆士兰大学的科学家们发现，一种已在临床上被用于治疗恶心和精神病的药物——prochlorperazine(PCZ)可抑制肿瘤细胞表面受体的内化 (internalization) ，从而增加抗癌抗体与受体的结合，并产生更有效的免疫反应[1]。研究揭示，PCZ通过暂时增加抗癌抗体靶向的受体在肿瘤细胞表面聚集增强了EGFR抗体cetuximab以及PD-L1抗体avelumab抑制小鼠肿瘤生长的能力。此外，用PCZ临时治疗癌症患者同样导致了患者体内肿瘤细胞表面受体的聚集。领导该研究的Fiona Simpson博士及其同事之所以会“选中”PCZ进行研究，是因为它先前已在实验室研究中被用作一种内吞作用抑制剂。通过PCZ等分子暂时抑制内吞作用已被提议在临床上用于控制病毒感染、癫痫和慢性肾脏疾病。为了推进抗内吞作用的临床应用，Simpson博士团队最近开发了一种能够可靠测量人类中内吞作用的成像方法。当他们分析来自鳞状细胞癌患者的肿瘤样本时发现，表皮生长因子受体(EGFR)内吞作用的降低与结合和抑制EGFR的抗体cetuximab临床反应更好有关。“这些发现提示，暂时抑制抗体靶点（即肿瘤细胞受体）的内吞作用可能被用以改善临床结果。”Simpson博士说。EGFR抗体cetuximab联合PCZ对A431和KJD异种移植瘤的抗肿瘤活性（来源：Cell）在这项新研究中，Simpson博士等证实，在癌症小鼠模型中，PCZ联合EGFR抗体cetuximab可逆转后者的耐药性，比任一种药物单药治疗更能抑制肿瘤生长。此外，研究还发现，PCZ联合PD-L1抗体avelumab也可比任一种药物单药治疗更能抑制肿瘤生长。荷CT26.WT肿瘤小鼠中PD-L1抗体avelumab单药治疗以及avelumab联合PCZ治疗的疗效（来源：Cell）此外，研究揭示，短暂抑制内吞作用可改善自然杀伤（NK）细胞介导的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxic, ADCC) 的效率。
知识卡：ADCC指抗体的Fab段结合病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位，其Fc段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞。
“我们发现，PCZ联合抗癌抗体增加了NK细胞附着及杀死癌细胞的能力。”Simpson博士说。令研究人员惊讶的是，PCZ联合抗癌抗体似乎还能教会免疫系统如何更好地识别癌细胞。因为，在利用“PCZ+抗癌抗体联合疗法”导致10只头颈癌小鼠所有肿瘤消失后，他们在4周后又将同样的癌症重新引入到小鼠中，而癌症很快被消除了。小鼠似乎对它们最初患上的癌症形成了长期免疫力。为了在人体内测试这种联合疗法的安全性，Simpson博士和她的团队开展了一项开放标签、无对照、单中心概念验证研究。在该研究中，头颈部鳞状细胞癌患者接受单剂量PCZ静脉注射。PCZ治疗前后均进行肿瘤活检。对4例患者的分析结果显示，PCZ增加了EGFR抗体cetuximab的结合位点以及EGFR在肿瘤细胞表面的聚集。Simpson博士说：“在我们的患者中，我们最开始只看到某些肿瘤细胞表面暴露了靶点，但PCZ治疗后，肿瘤细胞的表面都有了药物靶点。这表明，PCZ处理克服了肿瘤细胞异质性问题。因此，在临床上应用PCZ或许能够显著改善治疗性抗体的临床益处。”安全性方面，研究人员指出，尽管作为精神病药物，终身使用PCZ患者代谢综合征的发病率可能会增加，但在这项新研究中，PCZ的使用是短期的，且其对内吞作用的抑制是可逆的，因此可能不会带来长期使用相关的副作用。“我们所使用的最高浓度的PCZ也只能抑制内吞作用约4小时。理论上，没有足够的时间来产生真正的毒性。”Simpson博士解释道。目前，科学家们正在进行进一步的临床研究，以充分测试这种方法是否能够安全地用于人类。该Ib期安全性试验在头颈癌、三阴性乳腺癌和腺样囊性癌患者中测试“EGFR抗体cetuximab+PCZ”联合疗法。“我们的发现支持暂时移动患者肿瘤细胞中的药物靶点是可能的。抑制肿瘤细胞受体内化可能代表了改善靶向治疗疗效的潜在颠覆性临床途径。如果试验证明抑制内吞作用提升抗癌疗效可行，那么可能会改善多种不同癌症的治疗。” Simpson博士总结道。此外，从更广阔的角度来看，Simpson博士团队的研究也为在临床试验中测试PCZ治疗癫痫或慢性肾脏疾病及PCZ改善抗HIV抗体的疗效奠定了基础。Simpson博士呼吁，如果他们的初步研究成功了，希望更多科学家能够开展同类研究，共同推动该领域的进步。相关论文：
[1] Hui Yi Chew et al. Endocytosis Inhibition in Humans to Improve Responses to ADCC-Mediating Antibodies. Cell(2020).
参考资料：
1# Drug that keeps surface receptors on cancer cells makes them more visible to immune cells
2# 黄芪—莪术配伍联合奥沙利铂对CT26.WT原位移植瘤小鼠中趋化因子及其受体表达的影响
3# New drug combination could support better cancer treatments
