Nature年度回顾：2018新药及医疗技术研发"头条"

12月6日，《Nature Medicine》通过一篇题为“Treatments that made headlines in 2018”的文章对2018年的全球新药及医疗技术研发情况进行了回顾，挑选了2018年霸屏的“头条”热门新闻。

这一年，全球新药研发硕果累累，除了癌症等常见疾病的药物研发外，用于治疗罕见病（如β-地中海贫血症和淀粉样变性引起的罕见病症）的药物也登上了舞台，CRISPR基因编辑技术逐渐在向治疗领域挺进，而阿尔茨海默症药物新药的开发则继续沉沦。

01

重大胜利

1. Onpattro

今年FDA批准了Onpattro（patisiran）用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的神经损伤。这也使得Onpattro成为第一个获得美国FDA批准的RNAi药物。该药可以关闭导致转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性这种遗传病的基因。转甲状腺素蛋白的突变形式在体内积累有时会引起心脏和神经功能方面的问题。该药物由位于美国马萨诸塞州的Alnylam公司生产。需要注意的是，目前该药物仅被批准用于治疗与该疾病相关的神经损伤。

由Akcea Therapeutics公司生产的另一种治疗相同病症的药物Tegsedi（inotersen）在今年8月被FDA批准，比Onpattro晚了2个月。

另一款药物tafamidis则在临床试验中证明能够减少该病症相关的死亡和心血管事件，而且无论该病症是否由遗传因素引起。在一项针对441例患者的研究中，接受Tafamidis治疗的264例患者中有78例死亡，而177名服用安慰剂的患者中有76例死亡 (N. Engl. J.Med. 379, 1007–1016, 2018)。开发tafamidis的公司辉瑞已经通过扩大获取计划（Expanded Acess）向患者提供药物。

2. Typbar TCV

今年，世界卫生组织批准了一种名为Typbar TCV的伤寒疫苗，这是伤寒结合疫苗的简称。它是唯一被认为足够安全的疫苗，可用于6个月大的婴儿，其中弱抗原可以附着在强抗原上来引发抗体反应。该疫苗由总部位于印度的海德拉巴市Bharat Biotech公司生产 。

伤寒是一种细菌性疾病，每年感染多达2000万人。该疫苗的获批基于一项随机对照临床试验，在该临床试验中，志愿者被注射一剂伤寒沙门氏菌（引起伤寒的细菌），结果证明，疫苗组中针对该疾病的保护率为87%(Lancet 390, 2472–2480, 2017)。

3. Aimovig

由Amgen研发的偏头痛预防药物Aimovig（erenumab-aooe）今年获得了FDA批准，这是第一个获批的通过拮抗降钙素基因相关肽（CGRP）的活性起效的新型药物。众所周知，一些偏头痛发作之前，CGRP水平会增加。美国有近4000万成年人患有偏头痛，其中大约75％是女性。Aimovig的获批基于3项临床试验。在每项试验中，接受Aimovig治疗的患者报告，与服用安慰剂的患者相比，每月偏头痛减少1~3次。

4. Lucemyra

今年，Lucemyra（盐酸洛非西定）成为第一个获得FDA批准治疗阿片类药物戒断症状的非阿片类药物。阿片类药物戒断症状包括焦虑，恶心和睡眠问题，并且经常发生在停止服用阿片类药物（无论是处方药物还是非处方药物）的人群中。Lucemyra可以通过减少去甲肾上腺素的释放起效，去甲肾上腺素是一种影响阿片类药物戒断的神经递质。

需要注意的是，Lucemyra可以降低阿片类药物戒断症状的严重程度，但并不能完全阻止，并且该药物一次最多只能使用两周。

5. Epidiolex

Epidiolex（cannabidiol）是第一个获得FDA批准的大麻提取物液体制剂。该药由GW制药有限公司生产，被批准用于治疗由Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征引起的癫痫发作。Epidiolex也是第一个获批用于治疗Dravet综合征的药物。今年9月，FDA宣布已将Epidiolex列入美国受控物质法案（Controlled SubstancesAct）附表V。附表V是计划类别中限制最少的。

6. Orilissa

Orilissa（elagolix）是过去十多年内第一个获得FDA批准的子宫内膜异位症口服治疗药物，也是首个口服促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂。

其他用于缓解与子宫内膜异位症相关的严重至中度疼痛的药物通常是口服避孕药，非甾体抗炎药或阿片类药物，并且需要先注射用于子宫内膜异位症的GnRH拮抗剂。

由Abbvie销售的Orilissa通过减少体内产生的雌激素和孕酮的量起效，并且还可以减少与子宫内膜异位症相关的一些疼痛。

7. CD19 CAR-T疗法

在证明CD19 CAR-T细胞疗法对于B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者具有良好的缓解率和存活率后，科学家又进行了长期随访研究。结果表明，该疗法可持续使患者获益。

此前，18%~45％的ALL患者已经进入缓解期，但是在纪念斯隆凯特琳癌症中心实施的一项随访研究中，患者接受CD19 CAR-T细胞输注后约两年半，疾病缓解率为83％(N. Engl. J. Med. 378, 449–459, 2018)。

另外，一般情况下，ALL患者的中位生存时间通常不到9个月。在这项研究中，虽然患者的疾病负担较低（骨髓中原始细胞占比不到5%），但是中位生存时间超过了20个月。

8. Biktarvy

今年，吉利德科技公司的新型抗HIV药物Biktarvy获得FDA批准，该药物联合了新的整合酶链转移抑制剂（INSTI）bictegravir和Descovy复方药（恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺）。Descovy曾于2016年获批。HIV借助整合酶将自身DNA插入宿主的DNA中，而INSTIs可阻断这种整合酶。

此外，美国FDA向Biktarvy发出了黑框警告：对于HIV合并乙肝感染的患者，使用该药物可能加剧乙肝感染，应该停止使用该药物。

9. CustomFlex人工虹膜

CustomFlex人工虹膜是第一个获得FDA批准的独立假体虹膜，用于治疗因先天性遗传缺陷或后天损伤导致虹膜缺陷的成人和儿童患者，通过外科手术植入。基于硅酮的人工虹膜可根据患者虹膜的大小和颜色定制。

人工虹膜的获批基于近400名患者的试验数据，这些患者的眼睛中都植入了假体。光敏感性是虹膜受损患者的常见症状，超过70％的患者报告手术后对强光的敏感度有了显著改善。

10. BRCA1 / BRCA2（选定突变）遗传健康风险报告

DNA测序公司23andMe获得FDA批准，可直接向消费者销售乳腺癌风险报告（作为其基因检测组合的一部分）。

BRCA1和BRCA2基因与癌症风险增加有关，在BRCA1和BRCA2基因的1000多种基因突变中，该基因检测项目检测出了3种突变。

根据该公司的说法，这3种突变最常见于德系犹太人后裔，该公司也明确表示该测试并不是为了诊断癌症。

11. Brainsway Deep TMS

FDA批准用于经颅磁刺激（TMS）治疗的最新适应症是强迫症。TMS使用磁场刺激大脑。

美国FDA此前已经批准了TMS用于治疗抑郁症（2008年）和某些偏头痛（2013年）。截至目前，至少有7个FDA批准的设备使用TMS治疗各种神经心理疾病，但此次获批标志着针对强迫症的第一种无创治疗方法上市。

12. Xtandi

FDA扩大批准Xtandi（恩杂鲁胺），用于所有类型的去势抵抗性前列腺癌。此前，Xtandi仅被批准用于转移性去势抵抗前列腺癌。

一项比较前列腺癌患者无转移生存期的试验结果显示：接受Xtandi治疗的患者在治疗后一般可存活约3年，相比之下，安慰剂组的中位生存时间略低于15个月（N. Engl.J.Med.378，2465-2474,2018）。Xtandi由安斯泰来制药公司和辉瑞公司共同开发。

13. Emgality

Emgality（galcanezumab）今年获得FDA批准用于预防偏头痛。该药物是一种单克隆抗体，通过阻止CGRP与其受体结合起效。已知CGRP水平在偏头痛开始时增加，并在结束时减少。Emgality可通过阻止CGRP水平上升，来预防偏头痛发作。生产Emgality的礼来公司也宣布，拥有商业保险的患者将有资格免费获得长达一年的药物。

02

前景不明

1. 避孕移动应用“NaturalCycles”

避孕移动应用（App）“Natural Cycles”今年早些时候获得FDA批准，并于2017年获得欧盟批准。但是今年1月，使用该App的女性用户却报告了超过35次意外怀孕，之后公司向瑞典药品局报告了该数据 。瑞典药品局在9月初结束了对该公司的审查，结果发现，使用该App用户在今年1~6个月内累计报告的意外怀孕总数超过660。不过这个数据仍在该公司申报的大约7％的避孕失败率之内。该App的预警功能基于用户在App中输入的基础体温。但是除排卵外，其他因素（例如压力和感染）也会影响女性的基础体温，因此单靠温度可能会影响排卵结果。

2. Apple Watch

Apple Watch因其新的心率跟踪功能而获得美国FDA的批准，这是苹果公司9月推出的一项新功能。美国FDA将该手表列为II类医疗设备，这意味着该设备对于疾病诊断和治疗有帮助，同时对用户造成的风险最小。医生称，这种装置可以帮助那些未确诊病情（比如心律不齐）的人了解潜在的问题。另一方面，一些心脏病专家担心该装置可能引发不必要的就诊以及疾病焦虑，另外，被认定为是“正常”心率的范围可能差异很大。

3. 细菌噬菌体疗法

FDA批准了Intralytix公司针对炎症性肠病（IBD）的噬菌体疗法的I/II期临床试验申请。Intralytix公司位于美国巴尔的摩。噬菌体治疗的原理是使用能够靶向和感染目标细菌的病毒。该试验中的目标细菌为大肠埃希菌，是克罗恩病患者体内大量存在。虽然这些病毒不会对人类宿主构成问题，但尚未有噬菌体疗法获得FDA批准。Intralytix正与Ferring Pharmaceuticals联合开发噬菌体疗法，并将于纽约西奈山医院进行试验。

4. MGL-3196

MGL-3196是用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的口服药物，在NASH患者中开展的II期临床试验证明其确实可以降低肝脏脂肪水平。

MGL-3196由总部位于宾夕法尼亚州的MadrigalPharmaceuticals公司开发，是一种甲状腺激素受体β选择性激动剂，通过降低胆固醇水平起效。

在最新的试验中，39％的治疗组患者完全缓解，而安慰剂组完全缓解率则为6％；治疗组患者肝脏脂肪减少37％，而安慰剂组减少约9％。Madrigal Pharmaceuticals目前正计划进行III期临床试验以测试该药物。

5. β-地中海贫血药物

全球约10万人遭受β-地中海贫血症的折磨。今年，针对β-地中海贫血的两种不同疗法都取得了进展。

Luspatercept的制造商Celgene和Acceleron Pharma联合宣布，一项针对输血依赖性β-地中海贫血的III期药物试验已经达到了主要终点。该项试验包含两个不同的试验。在名为MEDALIST的试验中，与安慰剂相比，使用luspatercept的患者在治疗的前半年至少两个月不需要输注红细胞（临床终点）。在另一个试验中，与安慰剂相比，接受luspatercept治疗的患者在治疗的前三个月需要输血量较少，并且在治疗的后三个月内每次输血的量更少。

今年备受瞩目的第二种β-地中海贫血疗法是CRISPR Therapeutics公司和Vertex Pharmaceuticals公司的CTX001。公司在德国开展了I/II试验，以测试基于CRISPR基因编辑的治疗方法，这也是全球首个由制药公司启动的CRISPR基因编辑人体临床研究。

双方表示，将在2018年底开始进行CTX001治疗镰状细胞贫血患者的临床研究。然而，在4月宣布这样的计划之后，FDA在5月份对该研究发出了临床暂停（clinical hold），以便对公司提交的临床申请提出更多问题，并得到解答。

6. BAN2401

Eisai和Biogen公布了单克隆抗体BAN2401的积极结果，该抗体可清除阿尔茨海默病患者的大脑中的β-淀粉样蛋白。

一项针对近900名阿尔茨海默病患者的II期临床研究证实，患者被随机分配到5个剂量治疗组，任意一组均可减少淀粉样蛋白斑块，按Centiloid量表测量，减少中值为70个单位，Centiloid量表是为了帮助阿尔茨海默氏症的研究人员通过脑部扫描追踪淀粉样蛋白斑块。

该研究还发现，当认知能力下降减慢时，出现了看似矛盾的结果：其中一项测量显示，与安慰剂组相比，BAN2401最高剂量组β-淀粉样蛋白减少了近30％，而另一项测量未能证明与安慰剂相比具有显著的统计学益处。然而，综合考虑到其他β-淀粉样蛋白靶向药物已经失败这一事实，虽然，BAN2401总体结果仍然是比较可观的，但是这一药物最终是否会被证明有效尚不清楚。

7. SPK8011

Spark Therapeutics公司的A型血友病药物SPK8011在一项I/II期临床试验中受挫，两名患者出现了意想不到的免疫反应。12名患者中两名患者的凝血因子水平降低，面临出现严重出血的风险。这两名患者均接受了甾体治疗，但其中一名患者没有立即产生应答，需要住院治疗。试验中的其他5名患者也需要进行甾体治疗以稳定病情。然而，该公司报告，所有12名参与者每年出血事件数量减少了97％。

03

无奈失败

1. 西地那非

一项荷兰研究测试了孕妇使用西地那非（Viagra和Revatio的通用名）安全性，研究人员在11名婴儿死亡后停止了该试验。

该试验旨在测试西地那非在给予孕妇时是否可以改善那些有可能出现严重出生缺陷的婴儿的命运。3年内有超过180名母亲接受了治疗，11名婴儿死于肺部高血压。在90人的对照组中也有3个婴儿出现了这种情况，但是并未死亡。

英国的一项类似试验发现，该药物对婴儿没有任何有害影响，但是也无法证明有益处。

2. Zinbryta

服用Zinbryta（daclizumab）的患者出现严重的神经炎症状后，Biogen和Abbvie决定从市场上撤出这种多发性硬化症药物。

在一项临床试验中，12例德国和西班牙的患者出现了脑炎和脑膜脑炎等症状，此后公司决定停止向全球销售该药物。目前，该药物已根据需要提供给个别患者，直至今年4月。

3. BACE抑制剂

BACE是β-淀粉样蛋白前体蛋白切割酶的缩写。针对BACE靶点的3款抑制剂未能在试验中证明其疗效，在今年遭遇重大挫折。今年2月，在外部评估委员会得出结论认为verubecestat无法使患者获益之后，默克终止了verubecestat用于轻度至中度阿尔茨海默病患者的临床试验。

同样，杨森公司结束了其BACE抑制剂atabecestat的开发，因为在两项针对晚期临床前阶段阿尔茨海默症患者的临床试验结束后，600多名服用该药的患者出现了肝脏毒性事件。

礼来和阿斯利康宣布终止lanabecestat的两项III期试验，因为分析显示药物可能无法达到其疗效终点。

原文：Treatments that made headlines in 2018

作者：Shraddha Chakradhar

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