周新华点评 | IL-8水平高，PD-1疗效差
以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂是癌症免疫疗法的基石，革新了多种癌症的治疗。然而，并不是所有患者都能响应这类新型抗癌疗法，因此，利用生物标志物在治疗早期确定哪些患者更容易响应免疫检查点抑制剂有望改善临床结果。此外，这些生物标志物对于预示患者预后也非常重要。
5月11日，发表在Nature Medicine上的两篇论文通过分析先前的临床试验发现，循环白细胞介素-8( interleukin-8, IL-8)对于接受免疫检查点抑制剂治疗的患者可能是一个易于测量的预后生物标志物。
IL-8是一种细胞因子，由单核细胞、内皮细胞和各种上皮细胞产生，参与感染响应，以及多种炎症性疾病和癌症的发病机制，通过与两个趋化因子受体CXCR1或CXCR2中的一个结合来调节其作用。
IL-8的多效性功能包括免疫作用(如募集中性粒细胞)、刺激血管生成和肿瘤细胞增殖。先前已有研究揭示，在各种癌症患者中，IL-8水平均升高，较高的循环IL-8水平似乎与更高的分期、分级和肿瘤负荷相关。来自小规模回顾性队列的数据最近也表明，治疗期间血清IL-8的增加可能预示着患者会对免疫检查点抑制剂产生耐药。不过，IL-8的作用尚未在有关免疫检查点抑制剂的大规模临床试验中得以充分研究。
01
在最新发表的题为“Elevated serum interleukin-8 isassociated with enhanced intratumor neutrophils and reduced clinical benefit ofimmune-checkpoint inhibitors”的“论文一”中[1]，来自耶鲁大学医学院、BMS等机构的科学家们分析了来自4项调查免疫检查点抑制剂的III期临床试验的数据，这些试验涉及1 344例晚期肾细胞癌（RCC）、黑色素瘤或非小细胞肺癌患者（包括未接受免疫检查点抑制剂治疗的对照组患者）。
研究人员评估了基线血清IL-8水平，发现在各种肿瘤类型中，治疗前血清IL-8水平更高都与更短的生存期有关。这一预后作用在接受PD-1抗体nivolumab或CTLA-4抗体ipilimumab单药治疗、接受这两种免疫检查点抑制剂联合治疗、接受mTOR抑制剂everolimus治疗以及接受化疗（docetaxel）的患者中似乎是一致的。研究人员也鉴定出了治疗前血清IL-8水平的“临界值”，超过这一临界值，患者的预后更糟，这在不同肿瘤类型和接受不同治疗方案的患者中也是一致的。此外，研究发现，血清IL-8增加与大部分肿瘤IL8基因表达，以及肿瘤和循环中性粒细胞和单核细胞水平有关，同时还与瘤内T细胞下降以及干扰素-γ特征有关。
总结来说，这些结果表明，在多种肿瘤类型中，肿瘤中IL8表达更高均与更高的循环血清IL-8水平、富含免疫抑制性髓细胞且T细胞响应降低的肿瘤微环境，以及更糟的预后有关。
02
论 文 二
在题为“High systemic and tumor-associated IL-8correlates with reduced clinical benefit of PD-L1 blockade”的“论文二”中，来自Genentech的科学家们报告了一种多层面的方法，来评估循环IL-8与癌症患者预后之间的关联[2]。他们分析了来自3项调查免疫检查点抑制剂的临床试验的1 445例晚期RCC和尿路上皮癌(UC)患者。
具体来说，研究不仅评估了所有1 445例患者样本中的血浆IL-8，同时对于部分患者样本，他们还分析了肿瘤和外周血单核细胞(PBMCs)中大量RNA的表达，并进行了肿瘤和PBMC单细胞RNA测序。
与论文一中的结果类似，该研究也发现，在所有肿瘤类型中，治疗前血浆IL-8水平更高的患者预后都更差。此外，虽然差异无统计学意义，但与接受免疫检查点抑制剂联合治疗或接受非免疫检查点抑制剂治疗的患者相比，血浆IL-8对临床结果的影响在接受PD-L1抗体atezolizumab单药治疗的患者中似乎更明显。
研究还表明，基线IL-8水平更高有望用于选择性地预测哪些患者不太可能获益于免疫检查点抑制剂单药治疗。此外，基线血浆IL-8水平似乎可进一步对患者进行分层。较高的T细胞效应特征得分（代表CD8+T细胞效应活性）先前已被证明与免疫检查点抑制剂治疗后临床结果改善有关。而同时具有较高的T细胞效应得分以及较低血浆IL-8水平的患者可从免疫检查点抑制剂治疗中获得最大的益处。此外，治疗期间IL-8水平增加似乎能够更好地区分出那些接受免疫检查点抑制剂治疗后最有可能出现糟糕临床结果的尿路上皮癌(UC)患者。
mUC和mRCC患者中的血浆IL-8水平和临床结果（图片来源：Nature Medicine）
类似于“论文一”，这项成果也揭示，肿瘤高表达IL8与更强的肿瘤中性粒细胞浸润相关。此外，研究表明，髓细胞似乎驱动了血浆IL-8水平，同时，IL8表达最高的髓细胞亚群（包括外周血和肿瘤内的髓细胞）似乎降低了编码抗原原递呈机制组成的基因的表达，表明无法递呈抗原可能导致了对免疫检查点抑制剂响应的降低。
最后，研究者们发现，较高的外周血单核细胞(PBMCs)内或瘤内IL8基因表达与接受免疫检查点抑制剂单药治疗的患者临床结果较差有关，这与他们观察到的IL-8血浆蛋白水平较高与这类患者的临床结果较差有关类似。
03
Nature 观 点
在Nature Medicine配发的观点文章中，来自美国Dana-Farber 癌症研究所的两位科学家认为，从科学角度看，这两项研究都强调了IL-8作为免疫检查点抑制剂耐药性驱动因素的潜在作用。虽然T细胞被认为介导了最直接的抗肿瘤细胞毒性，但髓细胞浸润的数量和特性能够影响T细胞的细胞毒性潜能。
目前的研究表明，IL-8在决定浸润到肿瘤中的髓细胞的类型和数量方面起着关键作用。这些研究表明，在临床上，血浆IL-8可能是实体肿瘤的消极预后生物标志物。此外，尽管仍需要进一步验证，但基线血浆IL-8(或IL-8在治疗期间增加)可能对接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的临床结果有补充的预测价值。
事实上，找到预测免疫检查点抑制剂响应和耐药的可靠泛癌种生物标志物一直充满挑战，这项新研究表明，血浆IL-8水平是有希望的，且易于检测（与基于肿瘤组织的生物标志物相比，血液生物标志物更容易测定），这些发现朝开发用于指示接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者不良预后的易于测量的基于血液的生物标志物迈出了实质性的一步。不过，科学家们也强调，需要在前瞻性生物标志物临床试验中验证IL-8的这种作用。如果得以验证，以循环IL-8为代表的这类生物标志物将最小化毒性、最大化临床益处，最终改善患者临床结果。
此外，这些研究结果也为寻找IL-8轴抑制剂（抑制IL-8本身或其受体CXCR1和CXCR2）来治疗癌症提供了更多的证据。目前，已有多个相关试验正在进行中，这些试验涉及多种癌症类型，比如，BMS的一款IL-8单抗（BMS-986253）最近已显示出可接受的安全性和潜在的单药抗肿瘤活性[3]。
专家点评
嘉和生物 总裁兼首席科学家 周新华博士
来自Yale University研发团队和Genentech研发团队的这两篇文章发表的非常及时，而且获得了相似的结果，揭示了“IL-8与接受免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）治疗的癌症患者预后较差相关”的药效理论。两篇文章研究团队的理念很清晰，利用临床病人样本IL-8含量变化证实了与PD-1/PD-L1抗体治疗效果相对密切的关联性。
嘉和生物也曾试图设计联合治疗来解决接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者预后较差的问题，只是申请IND、等待临床试验太耗时，而且费用太高，还有临床结果不确定等风险。而这两篇论文提示我们，如何更有效地利用病人样本资源来开展相关研究，从而绕开病人资源短缺问题。
目前，在临床上具有实用意义的PD-1/PD-L1抗体相关生物标志物一个是病人肿瘤组织中的PD-L1含量，另外一个应该是Microsatellite Instability High or Low (MSI-H or MSI-L)检测。尽管最近很多研究提示用TNB（肿瘤新抗原负荷）或者TMB （肿瘤突变负荷）可作为生物标记物，但我认为技术还没有成熟，实用性较差。
除了这两项新研究提示的IL-8，还有其他因子与免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者预后较差有关，嘉和生物也正在研究中。我们希望通过鉴定出更具价值的生物标志物来准确区分能够有效响应免疫检查点抑制剂的患者，进而改善这类药物临床使用的“精准度”。另一方面，嘉和生物也在探索免疫检查点抑制剂已获批癌种以外的新适应证（包括孤儿药适应证），以期解决未满足的临床需求，进一步放大这类治疗的临床价值。4月底，我们刚刚在2020年AACR年会上公布的数据显示，公司的PD-1抗体Geptanolimab对复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL；ORR为36.3%）和不可切除的复发转移性腺泡状软组织肉瘤（ASPS；ORR为37.8%）患者人群具有较为显著的获益风险比。PTCL相关的临床数据已经受邀即将发表在世界顶级医学杂志《柳叶刀》上。不久的将来，Geptanolimab的孤儿适应症结果也将向同行报告。
相关论文：
[1] Kurt A. Schalper et al. Elevated serum interleukin-8 is associated with enhanced intratumor neutrophils and reduced clinical benefit of immune-checkpoint inhibitors. Nature Medicine(2020).
[2] Kobe C. Yuen et al. High systemic and tumor-associated IL-8 correlates with reduced clinical benefit of PD-L1blockade. Nature Medicine(2020).
[3] Marijo Bilusic et al. Phase I trial of HuMax-IL8 (BMS-986253), an anti-IL-8 monoclonal antibody, in patients with metastatic or unresectable solid tumors. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2019).
参考资料：
1# IL-8 and cancer prognosis on immunotherapy（来源：Nature Medicine）
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2
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