走出药荒! 3万亨廷顿舞蹈病人的群体命运被改变

安泰坦让中国亨廷顿舞蹈病患者走出“药荒”，重获“安”稳人生。

有这样一类患者，他们的身体会不自主地“跳舞”，但听似优雅“舞蹈”的背后，殊不知是一种罕见且致命的神经退行性疾病，称为亨廷顿病（HD）。

这种疾病一旦出现，存在代代遗传现象，通常患者的后代有50％的几率继承这种疾病^[0]，被视为“家族魔咒”。更可怕的是，HD是致命的，随着患者病情进展，会逐渐丧失行动、说话、思考和吞咽等能力，在持续发展15~20年后死亡^[1]，也被称为“死亡之舞”。

根据现有的流行病学数据分析，HD可能发生在任何年龄阶段，平均发病年龄为40岁，可见于各类种族人群中，但白种人最为常见，患病率达5-7/10万，对于亚洲人群而言，患病率相对较低，为0.5/10万^[2]。中国《 2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告》^[2]数据显示，我国大约有3万例患者及其家庭活在HD的阴影之下。

Part 1

“死亡之舞”阴影下的中国患者，

现状堪忧

在我国，HD严重影响患者的生活质量，带来巨大的家庭负担。由于HD常见症状为特征性运动障碍，呈进行性加重，仅早期的患者有独立生活的能力，但随着疾病的进展，患者的自理能力越来越差，会出现明显的运动障碍，导致社会功能受损，特别是到了晚期，患者多卧床不起，日常生活完全不能自理。

正是如此，多数的HD患者无法正常工作/学习，需要依靠家人的料理。HD患者/家庭同时背负着沉重的医疗负担，数据显示我国HD患者的医疗自费支出占比是家庭年收入的三分之一左右^[2]。此外，HD的精神症状在病程各时期均存在，由于疾病导致的家庭贫困、歧视和失去独立生活的能力等因素让患者的生活状况持续恶化，也会进一步加剧患者精神疾病。我国HD患者有近1/5有自杀倾向，自杀率非常高^[2]。

在疾病诊疗方面，我国对HD这种症状复杂的疾病诊疗也是一个巨大的挑战。优质的资源医疗团队多集中在几个大的一线城市，而大多数医生对HD不了解、对疾病的诊断和治疗也缺乏全面和科学的认识。在药物选择方面，HD无特效药物，目前多以对症治疗为主。在现有的药物中，大部分患者表示治疗疗效不理想。此外，治疗的患者由于药效、副作用、费用等现实原因，多数不能坚持服药。

由此可见，HD给我国的患者带来了长期的负面影响，在生活、经济及医疗等多方面均面临着难以克服的困境。因此，改善HD患者症状及生活质量，尽可能减少患者对照顾者的依赖等是目前未被满足的需求，而我国的HD防控急需新的治疗药物来改变现状。

Part 2

氘丁苯那嗪让HD患者停下

“跳舞”的脚步，拥抱“安”稳人生

氘丁苯那嗪的化学结构是苯环上两个甲氧基的 6 个 H（氢原子）被 D（氘原子）替代，氘的掺入可降低药物代谢的速度，减少给药频率，同时显著提高了药物的安全性和有效性。

2017 年，氘丁苯那嗪获美国FDA 批准上市，用于治疗HD舞蹈病，成为史上第一个上市的氘代药物。氘丁苯那嗪治疗HD舞蹈病在药代、疗效、安全性等多方面均具有明显的优势。

氘丁苯那嗪经氘修饰后的化学结构完全改变了其药代动力学特征。与未经氘修饰前相比，氘丁苯那嗪的半衰期延长1倍，AUC增加2倍^[3]。正是氘丁苯那嗪独特的药代动力学特征，可以有效降低给药频率、减少患者间药物代谢的差异及药物间相互作用、提高耐受性。

氘丁苯那嗪获批的注册临床试验^[4]（随机、双盲、安慰剂对照多中心试验，），共纳入美国和加拿大34个中心的90例HD患者，1:1随机分配到氘丁苯那嗪组和安慰剂组，主要临床评价指标为舞蹈病症状最高总评分（TMC评分），证实了氘丁苯那嗪治疗HD的有效性及安全性。

研究结果显示:

◆ 氘丁苯那嗪显著改善HD患者舞蹈病症状：

氘丁苯那嗪组平均TMC评分从12.1降低到7.7，而安慰剂组的平均TMC评分从13.2降低至11.3；氘丁苯那嗪组平均TMC评分改善幅度为4.4（安慰剂组1.9，P<0.0001），tmc评分提升6分以上的患者比例为33%（安慰剂组< span=''>仅为2%）。

图1. 氘丁苯那嗪显著改善HD患者TMC评分

◆ 氘丁苯那嗪稳定控制患者HD舞蹈病症状：

根据临床疗效总评量表（CGIC）评估，氘丁苯那嗪组有42％患者成功控制HD舞蹈病症状（n=19例），而安慰剂组仅有6例（13％），P = 0.002；若根据整体印象变化量表（PGIC）评估，氘丁苯那嗪组有一半的患者（51％，n=23例）治疗成功，而安慰剂组治疗成功的患者仅9例（20％），P =0.002。总体而言，氘丁苯那嗪较安慰剂更多患者HD舞蹈病症状达到完全控制，疗效确切。

图2. 氘丁苯那嗪稳定控制患者HD舞蹈病症状

◆ 氘丁苯那嗪显著改善HD患者运动机能：

根据亨廷顿病统一评定量表（UHDRS），氘丁苯那嗪较安慰剂组显著改善总运动评分（TMS）2倍以上，平均改善幅度分别为7.4 vs 3.4，P=0.002。

图3. 氘丁苯那嗪显著改善HD患者TMS评分

◆ 氘丁苯那嗪维持HD患者日常生活能力：

苯丁嗪组SF-36身体功能评分提高了0.74（95％CI，-2.0至3.4），安慰剂组下降了3.61（95％CI，-6.4至-0.8），P =0 .03。可见，与安慰剂相比，氘苯丁嗪治疗患者在日常活动中受到的限制较少，较大的改善了患者的生活质量。

图4. 氘丁苯那嗪显著改善HD患者SF-36身体功能评分

◆ 氘丁苯那嗪治疗HD患者安全性良好：

氘丁苯那嗪长期治疗的不良事件发生率与安慰剂相似，包括抑郁症，焦虑症。不良事件通常为轻度至中度，安全性良好。

表1. 氘丁苯那嗪组的神经精神不良反应发生率与安慰剂组相似

   总结

综上所述，我国HD舞蹈病患者在生活、经济及医疗等多方面均面临困境，但目前尚无能够治愈这种疾病的有效药物，只能通过对症治疗来缓解症状。因此，改善HD舞蹈病患者症状及生活质量，尽可能减少患者对照顾者的依赖，等是目前未被满足的需求。

氘丁苯那嗪是通过氘代效应得到的新型药物，拥有独特的氘代药物作用机制。长期服用氘丁苯那嗪可减少用药频率，显著改善HD患者的舞蹈病症状、运动机能，维持患者日常生活能力且安全性良好。

今年5月，氘丁苯那嗪在中国已获批用于与HD有关的舞蹈病患者，为我国HD舞蹈病患者提供了新的治疗选择。未来，氘丁苯那嗪让更多患者有药可依，重获“安”稳人生。

参考文献：

[0] Migliore Simone,Jankovic Joseph,Squitieri Ferdinando,Genetic Counseling in Huntington's Disease: Potential New Challenges on Horizon?[J] .Front Neurol, 2019, 10: 453.

[1] 2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告.

[2] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.亨廷顿病的诊断和治疗指南[J].《中华神经科杂志》2011;44(9):638-641.

[3] Frank Samuel,Stamler David,Kayson Elise et al. Safety of Converting From Tetrabenazine to Deutetrabenazine for the Treatment of Chorea.[J] .JAMA Neurol, 2017, 74: 977-982.

[4] Samuel Frank, Claudia M Testa, David Stamler, et al. Effect of Deutetrabenazine on Chorea Among Patients With Huntington Disease: A Randomized Clinical Tria[J].JAMA. 2016;316(1):40-50.