【衡道丨干货】胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）：肺神经内分泌肿瘤的新标记物
大家在病理诊断工作中对神经内分泌标记物的应用已深有感触。例如，Syn和CD56具有较高的敏感性，但特异性较低；CgA具有较高的特异性，但敏感性有限。胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）是一种具有锌指DNA结合结构域的转录调节因子，它可以表达于神经内分泌肿瘤之中，而大多数非神经内分泌肿瘤则不表达。近年来，我国学者报道了多篇关于INSM1在神经内分泌肿瘤中的表达研究，有部分研究甚至领先于国外。
本文将今年3月刊载于《临床与实验病理学杂志》以及今年9月刊登于《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》杂志的两篇关于INSM1在肺神经内分泌肿瘤文章的一部分实验数据（即INSM1在肺神经内分泌肿瘤中表达的阳性率）经过计算整理后列入下表：
表1.INSM1与传统神经内分泌标记物的阳性率对比（肺神经内分泌肿瘤）
由上表可以看出，对于肺的神经内分泌肿瘤来说，INSM1在肺神经内分泌肿瘤的阳性率方面表现还是相当不错的。尽管在数据上没有超过Syn，但完爆一下CgA还是可以的。由于多数研究已经证明INSM1的敏感性与特异性优于其他传统神经内分泌标记物，因此本文在此不再赘述INSM1与其他传统神经内分泌标记物的敏感性与特异性的对比数据，概括来说，如果从敏感性和特异性的角度去考虑的话，CD56和INSM1是目前鉴定高级别肺神经内分泌肿瘤的最佳标记物。
图1.INSM1在肺类癌中的表达（图引自参考文献2）
一直以来，WHO分类建议将Syn，CgA和CD56作为一线神经内分泌肿瘤标记物，而最近在神经内分泌肿瘤的病理诊断方面，WHO小组成员推荐的最佳做法是将以上3种抗体联用，形成三联免疫组化套餐。
图2.INSM1在肺大细胞神经内分泌癌中的表达（图引自参考文献2）
事实上，对于肺大细胞神经内分泌癌的病理诊断来说，除了需要满足镜下形态学特征（例如器官样肿瘤细胞巢、小梁状生长、菊形团样结构，周围性栅栏状排列）以外，诊断还需要满足至少有一项神经内分泌标记物为阳性；肺小细胞癌并不严格要求神经内分泌标记物为阳性，但在大多数病例至少会表达1种；肺类癌一般对数个、或所有神经内分泌标记物呈阳性。由于神经内分泌标记物还可以在非小细胞肺癌中表达，因此只有在神经内分泌肿瘤形态明显的情况下才建议使用神经内分泌标记物染色。以上种种列举只是为了说明：诊断肺的神经内分泌肿瘤不必冲锋枪式的神经内分泌抗体联用，如果送检的组织过于局限（穿刺活检组织中癌组织过少）时，不妨试试CD56和INSM1这种两联免疫组化套餐，也许你会有狙击枪一枪命中的快感。
图3.INSM1在肺小细胞癌中的表达（图引自参考文献2）
另外，近来根据Yatabe 等人的研究，肺神经内分泌肿瘤标记物的阳性结果判定方法也有所变化。他们认为，只要有肿瘤细胞着色即为阳性，而不是按照2015年WHO肺肿瘤分类中推荐的至少有10％的细胞着色才能判定为阳性。研究发现，当应用10％的临界值作为阳性判读时，INSM1对大细胞神经内分泌癌的敏感性会降低。因此Johan等人提出，10％的临界值更适用于CD56和Syn，而对于INSM1和CgA来说只要有肿瘤细胞着色即可判读为阳性。
关于INSM1阴性的免疫组化研究尚无文献涉猎。根据Johan Staaf等人的报道，在24例肺小细胞癌中，有3例不表达CgA、Syn，CD56和INSM1，即所有的神经内分泌标记物均不表达，可谓全军覆没。如果文章开头提到的小吴恰好遇见的是这种不表达任何神经内分泌标记物的小细胞癌，那么打光所有的子弹也是无济于事。在实际工作中我们也会遇到一些极端的例子，此时就需要分析矛盾的特殊性，具体问题具体分析，通过结合镜下形态特点和PCK的表达模式（PCK在小细胞癌中可呈核旁点状着色），同时排除其他可能的鉴别诊断，最终得出正确的结论。
相比其他传统神经内分泌标记物的细胞质或细胞膜着色来说，INSM1的另一天然优势是细胞核着色。对于组织物理损伤较重、坏死明显的标本，INSM1的核着色会更鲜明，更容易判读。
参考文献：
1.程凯,章如松,王璇等. 肺神经内分泌肿瘤中INSM1的表达及其临床意义. 《临床与实验病理学杂志》2020年第3期258-263.
2. Johan Staaf,Lena Tran,Linnea Söderlund. Diagnostic Value of Insulinoma-Associated Protein 1 (INSM1) and Comparison With Established Neuroendocrine Markers in Pulmonary Cancers. Arch Pathol Lab Med,2020 Sep 1;144(9):1075-1085.
3. Yatabe Y, Dacic S, Borczuk AC, et al. Best practices recommendations for diagnostic immunohistochemistry in lung cancer. J Thorac Oncol. 2019;14(3):377–407.