复发高级别胶质瘤的手术、放化疗和靶向治疗(2015指南)
对于复发高级别胶质瘤患者进行再次手术是否能使患者受益，目前缺乏高级别循证医学证据。一般认为如肿瘤出现明显占位效应且一般状态良好的患者，经病例选择后可考虑外科手术治疗，手术切除可以进一步明确复发后肿瘤病理学及分子病理学诊断，缓解占位效应，利于后续化疗和（或）再次放疗的进行，减少糖皮质激素的应用，延长患者的生存期（Ⅳ级证据）。一般情况下，下列条件可以作为复发高级别胶质瘤选择手术治疗的参考：KPS评分＞70，肿瘤位于非功能区的患者，肿瘤体积适中，复发距初次手术间隔时间不宜过短（复发时间过早说明肿瘤的恶性表型较强，对于现有各种治疗反应差）。再手术时应在保障神经功能状态前提下，尽量做到复发肿瘤最大程度切除以获得较好的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。可以考虑术中应用间质内化疗贴片提高治疗效果。为提高病灶的切除率，可在术中使用影像引导显微外科技术及术中荧光引导显微外科技术等方法。对于再次手术的患者，术后进行后续化疗较单纯手术在总生存时间上更为获益（Ⅳ级证据）。
目前对于复发高级别胶质瘤进行再次放疗缺乏前瞻性研究结果。根据回顾性研究结果，复发患者病灶较小且PKS评分较高，现代高精度放疗（如立体定向分割放疗）对于这部分选择的病例而言可以作为姑息治疗的选择方案（Ⅳ级证据）。对于部分复发病例，在应用贝伐单抗过程中进行再次放疗后能够延长患者复发后总生存时间及复发后疾病无进展时间（Ⅳ级证据）
对于在第1次治疗过程中没有进行化疗的复发高级别胶质瘤患者，可以采用TMZ同步放化疗及辅助化疗方案（STUPP方案）（Ⅰ级证据）。一般认为，间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、间变性少突星形胶质细胞瘤较胶质母细胞瘤会有较好的药物反应。对于已经接受了放射治疗却病情仍有进展的间变性少突胶质细胞瘤患者，如存在1p/19q联合性缺失，推荐PCV化疗，无法进行PCV化疗者，推荐使用TMZ进行化疗（Ⅰ级证据）。在接受放射治疗和TMZ治疗均失败后，目前尚没有公认的有效化疗方案。可推荐的方案包括：（1）TMZ剂量密度方案（Ⅱ级证据）：在2015年新近发表前瞻、随机、开放Ⅱ期DIRECTOR研究中，105例经TMZ同步放化疗及至少2个周期TMZ辅助化疗治疗后复发的GBM患者随机分到2组，组A（替莫唑胺120mg・m-2・d-1，连续服用1周休息1周）或组Ｂ（替莫唑胺80mg・m-2・d-1，连续服用３周休息1周）。这项研究因入组原因提前终止研究，结果显示，两组中位治疗失败时间（time to failure, TTF）差异并无统计学意义（1.8个月比2.0个月，P＝0.37），总生存率（OS）差异也无统计学意义（9.8个月比10.6个月，P＝0.78），但MGMT启动子甲基化的患者较非甲基化患者的治疗失败时间（median TTF）显著延长（3.2个月比1.8个月，P＝0.0014），MGMT启动子甲基化的患者较非甲基化患者在６个月的无进展生存率（PFS-6）也显著延长（39.7％比6.9％，P＜0.0001）。（2）联合治疗方案（如PCV方案：铂类为基础的方案，TMZ为基础的方案等）（Ⅳ级证据）。（3）抗血管生成治疗：推荐VEGF为靶标的分子靶向药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）（Ⅲ级证据，可推荐）。贝伐珠单抗单药治疗（10mg・kg-1・2周-1或15mg・kg-1・3周-1）的研究结果显示，患者6个月无进展生存率为29％～64％。除了单一用药外，多数学者推荐贝伐珠单抗与其他药物（CCNU、BCUN，TMZ、卡铂等）联合应用。近来BELOB临床试验结果提示，相比单药治疗（贝伐珠单抗或洛莫司汀）贝伐珠单抗联合洛莫司汀能够明显提高患者9个月总生存率。有研究发现贝伐珠单抗治疗的患者可短暂好转后恶化，肿瘤迅速增大和转移播散。因此在评估抗血管生成药物效果时，除了MRI T1、T2平扫，T1增强外，需要FLAIR相及DWI相进行综合评定，以鉴别是否为药物的假性反应。常见的不良反应包括疼痛、高血压、胃肠道不适、蛋白尿等。严重者出现胃肠穿孔／伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭、癫痫、血栓形成等。推荐适合条件的患者参加相应的复发高级别胶质瘤Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。
REF:《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》编写组. 中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南(2015)[J]. 中华医学杂志, 2016, 96(7):485-509.
整理丨王德福
图片丨蔓