孕激素受体缺失对可手术雌激素受体阳性乳腺癌患者预后的影响（PR20%为界）
摘 要
目的 探讨孕激素受体(PR)缺失对可手术的雌激素受体(ER)阳性浸润性乳腺癌患者预后的影响。
方法 回顾性分析318例女性ER阳性浸润性乳腺癌患者的临床病理特征，并根据PR表达状态进行分组。采用单因素和多因素统计分析方法分析其预后影响因素。通过分层分析，进一步明确PR缺失影响的重点人群。
结果 318例患者中，PR阳性219例，PR阴性99例。318例患者的5年生存率为92.5%，5年无病生存率为87.2%。其中PR阳性组和阴性组患者5年生存率分别为94.6%和87.8%，差异有统计学意义(P＝0.020)；5年无病生存率分别为89.8%和81.6%，差异有统计学意义(P＝0.019)。单因素分析显示，肿瘤大小、pT分期、淋巴结转移数目、临床分期、PR表达是影响患者总生存的因素(均P<0.05)；pT分期、淋巴结转移数目、临床分期、PR表达是影响患者无病生存的因素(均P<0.05)。多因素分析显示，pT分期、淋巴结转移数目、PR表达是影响ER阳性浸润性乳腺癌患者无病生存和总生存的独立因素(均P<0.05)。分层分析显示，肿瘤≤2 cm或Ⅰ期患者的PR状态与预后无关(均P>0.05)。绝经前患者中，PR阴性较PR阳性患者的总生存和无病生存差(均P<0.05)。
结论 PR缺失是可手术ER阳性女性乳腺癌患者预后不良的独立因素。当肿瘤>2 cm或分期较晚或患者处于绝经前状态时，PR缺失将发挥更强的预后预测作用。
正 文
乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤，目前已成为西方国家20～59岁女性因恶性肿瘤死亡的首要原因。在中国，每年约有27万女性被诊断为新发乳腺癌患者，而有近7万女性患者因乳腺癌而死亡。有研究显示，乳腺癌已成为继肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和结直肠癌之后造成中国女性死亡的第6大癌症。病理分子分型对乳腺癌治疗的指导意义已被确立。其中雌激素受体(estrogen receptor, ER)阳性患者均需接受内分泌治疗，以期达到减少复发转移、提高总生存率的目的。近年来的研究显示，除了人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER－2)的表型对ER阳性乳腺癌患者的预后存在影响外，孕激素受体(progesterone receptor, PR)也在其中发挥着重要作用。在西方人群中，Luminal B型乳腺癌患者中，PR缺失是预示患者预后差的重要指标。而亚洲女性乳腺癌患者中的PR阳性表达分布与西方人群有所不同，趋于绝经前。本研究中，我们回顾性分析了温州医科大学附属第一医院2008年至2010年间手术治疗的318例女性ER阳性浸润性乳腺癌患者的临床病理特征及其预后资料，旨在探讨ER阳性状态下PR缺失对女性乳腺癌患者预后的影响。
资料与方法
1．临床资料：
收集2008年1月至2010年12月间于温州医科大学附属第一医院确诊并行手术治疗的乳腺恶性肿瘤患者的临床病理资料。排除标准：(1)双侧乳腺癌；(2)男性乳腺癌；(3)原位癌；(4)接受新辅助治疗；(5)免疫组化结果缺项而无法进行Luminal分型；(6)ER阴性；(7)HER－2免疫组化结果可疑阳性，但未进行荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)基因检测。共入组318例ER阳性女性浸润性乳腺癌患者。所有患者均经过完善的术前评估，如查体、血液检查、胸片、心电图、乳房超声、腹部超声等，且均经过空心针穿刺病理确诊或经活检病理确诊后再行保乳或根治手术。
2．病理诊断、分期及免疫组化标准：
病理结果均经过2位以上副高以上病理科医生确诊。肿瘤分期标准参考2014年版美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)治疗指南。Luminal分型相关的免疫组化标准参考2013年St.Gallen国际乳腺癌会议专家共识，Ki－67低表达的定义为标记指数<14%；PR阳性的定义为阳性细胞百分数≥20%；ER阳性的定义为阳性细胞百分数≥1%；HER－2(＋＋＋)为HER－2过表达，HER－2(－)或(＋)为HER－2阴性或低表达，HER－2(＋＋)需结合FISH检测结果判断是否存在过表达。
3．治疗方案：
若临床上符合保乳条件，且患者知情同意，则行乳腺癌保乳手术，否则行改良根治术。若前哨淋巴结活检阳性，则进一步行腋窝淋巴结清扫术。常规在手术后1个月内开始进行辅助化疗。入组患者接受的静脉化疗方案根据复发风险选用6个周期FEC方案(氟尿嘧啶600 mg/m2、表阿霉素90 mg/m2、环磷酰胺600 mg/m2)、TEC方案(多西他赛75 mg/m2、表阿霉素90 mg/m2、环磷酰胺500 mg/m2)或4个周期TC方案(多西他赛75 mg/m2、环磷酰胺600 mg/m2)。
4．随访：
患者术后2年内，每3个月随访1次；术后2～5年，每6个月随访1次；5年后，每年随访1次。每次随访进行查体、肿瘤指标、乳腺超声和胸部X线等检查。随访截至2015年3月。
5．统计学方法：
采用SPSS 21.0软件进行统计分析，计数资料的比较采用χ2检验和Fisher精确概率法。单向有序资料运用Wilcoxon秩和检验进行比较分析。失访患者的生存时间定义为最后1次随访时间。临床病理特征对患者总生存和无病生存的影响采用Kaplan－Meier生存分析及Cox比例风险模型回归分析。检验水准为α＝0.05。
结 果
1．全组患者的临床特征：
318例患者的年龄为25～82岁，中位年龄52岁。采用保乳术28例，均接受放射治疗。接受化疗275例。除19例患者拒绝行任何术后辅助治疗外，所有患者均行内分泌治疗。
2．PR表达与患者临床病理特征的关系：
全组318例患者中，PR阳性219例，PR阴性99例。由表1可见，PR的表达仅与患者的年龄和是否绝经有关(均P<0.001)，而与肿瘤大小、pT分期、转移淋巴结数目、临床分期、有无脉管侵犯、HER－2表达、Ki－67表达、是否采取保乳手术、术后辅助治疗情况无关(均P>0.05)。
3．全组患者的预后：
全组患者的中位随访时间为59个月，失访24例(7.5%)，复发36例，死亡22例，因乳腺癌死亡17例。318例女性ER阳性浸润性乳腺癌患者的5年总生存率为92.5%，5年无病生存率为87.2%。其中PR阳性组和阴性组患者5年生存率分别为94.6%和87.8%，差异有统计学意义(P＝0.020，图1)，5年无病生存率分别为89.8%和81.6%，差异有统计学意义(P＝0.019，图2)。
图1 不同孕激素受体(PR)状态乳腺癌患者的总生存曲线
图2 不同孕激素受体(PR)状态乳腺癌患者的无病生存曲线
4．全组患者预后影响因素分析：
Cox单因素分析结果显示，肿瘤大小、pT分期、转移淋巴结数目、临床分期以及PR的表达情况与患者的总生存有关(均P<0.05)，pT分期、转移淋巴结数目、临床分期以及PR的表达情况与患者的无病生存有关(均P<0.05，表2)。Cox多因素分析结果显示，pT分期、转移淋巴结数目以及PR的表达既是影响患者无病生存的独立因素(均P<0.05，表3)，也是影响患者总生存的独立因素(均P<0.05，表4)。
5．绝经前后PR阳性和阴性表达组患者的预后：
150例绝经前女性患者中，PR阴性组患者的2年和5年生存率分别为100.0%和81.5%，PR阳性组患者的2年和5年生存率分别为100.0%和96.2%，差异有统计学意义(P＝0.003)；PR阴性组患者的2年和5年无病生存率分别为85.2%和74.1%，PR阳性组患者的2年和5年无病生存率分别为96.7%和90.3%，差异有统计学意义(P＝0.010)。168例绝经后女性患者中，PR阴性组患者的2年和5年生存率分别为95.8%和90.2%，PR阳性组患者的2年和5年生存率分别为98.9%和93.6%，差异无统计学意义(P＝0.336)；PR阴性组患者的2年和5年无病生存率分别为90.3%和87.5%，PR阳性组患者的2年和5年无病生存率分别为98.9%和92.8%，差异无统计学意义(P＝0.142)。
6．不同肿瘤大小PR阳性和阴性表达组患者的预后：
166例肿瘤直径≤2 cm的患者中，PR阴性组患者的2年和5年生存率均为98.1%，PR阳性组患者的2年和5年生存率分别为99.1%和97.1%，差异无统计学意义(P＝0.715)；PR阴性组患者的2年和5年无病生存率分别为96.2%和92.5%，PR阳性组患者的2年和5年无病生存率分别为97.2%和93.2%，差异无统计学意义(P＝0.632)。152例肿瘤直径>2 cm的患者中，PR阴性组患者的2年和5年生存率分别为95.7%和75.7%，PR阳性组患者的2年和5年生存率分别为100.0%和93.1%，差异有统计学意义(P<0.001)；PR阴性组患者的2年和5年无病生存率分别为80.4%和73.8%，PR阳性组患者的2年和5年无病生存率分别为98.0%和89.6%，差异有统计学意义(P＝0.005)。
7．不同肿瘤分期PR阳性和阴性表达组患者的预后：
107例Ⅰ期患者中，PR阴性组患者的2年和5年生存率均为100%，PR阳性组患者的2年和5年生存率均为98.5%，差异无统计学意义(P＝0.445)；PR阴性组患者的2年和5年无病生存率分别为97.4%和94.7%，PR阳性组患者的2年和5年无病生存率分别为98.5%和93.5%，差异无统计学意义(P＝0.861)。148例Ⅱ期患者中，PR阴性组患者的2年和5年生存率分别为95.2%和88.1%，PR阳性组患者的2年和5年生存率分别为100%和94.4%，差异有统计学意义(P＝0.038)；PR阴性组患者的2年和5年无病生存率分别为88.1%和83.3%，PR阳性组患者的2年和5年无病生存率分别为97.1%和92.5%，差异无统计学意义(P＝0.137)。63例Ⅲ期患者中，PR阴性组患者的2年和5年生存率分别为94.7%和61.8%，PR阳性组患者的2年和5年生存率分别为100%和91.1%，差异有统计学意义(P＝0.001)；PR阴性组患者的2年和5年无病生存率分别为73.7%和62.7%，PR阳性组患者的2年和5年无病生存率分别为97.7%和85.2%，差异有统计学意义(P＝0.034)。
讨 论
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，不同分子表型乳腺癌患者有着不同的预后与治疗方案。其中ER阳性患者推荐内分泌治疗，且绝大部分均需接受化疗，而伴有HER－2过表达者推荐采用曲妥珠单抗治疗。近年来，有学者发现，PR缺失的Luminal B型乳腺癌患者预后较差。St.Gallen共识中更是强调PR在Luminal B型乳腺癌分类中起重要作用。而且已被证实，PR与孕激素结合后，可激活下游的WNT4信号与核因子κB受体活化因子配体通路(RANL)，促进乳腺癌的发生与发展。
本研究中，我们发现，女性ER阳性浸润性乳腺癌患者中PR阴性组患者的总生存和无病生存，均明显差于PR阳性组(均P<0.05)。而肿瘤较大(直径>2 cm)、分期较晚(Ⅱ、Ⅲ期)的患者，PR缺失对其不良预后的预测作用更强。这提示我们，需要对PR缺失的ER阳性患者，尤其是肿瘤较大、分期较晚的患者进行更积极的治疗。因为ER阳性患者中，当PR表达缺失时，即使ER的免疫组化结果显示阳性也很可能是无效性表达，并不参与乳腺癌的发生过程。而且若伴随HER－2过度表达，可通过与ER下游通路的交联，反馈性下调ER与PR的表达，同时促进肿瘤演进。另外，通过检测ER和PR mRNA的阳性表达，当PR不表达或极低表达时，患者并不能从他莫昔芬等选择性雌激素受体调节剂治疗中获益。更重要的是，PR缺失本身就是接受化疗的重要指征，其对化疗的敏感性远高于PR阳性患者。本研究中，化疗并未使ER阳性患者获得明显的生存受益，这可能与入组PR阳性患者所占比例高有关，也可能与随访时间有限有关。因为服用雌激素受体调节剂的ER阳性患者中出现复发的时间偏晚，其中一半以上均为6～15年；但化疗的获益多表现在前5年内。而对于肿瘤≤2 cm的患者，本研究结果显示，PR阴性与阳性患者的预后类似。尤其是肿瘤≤2 cm且淋巴结阴性患者(Ⅰ期)在接受化疗后预后较好。但目前尚不能明确化疗在该部分患者中的必要性。
本研究中，我们还发现，绝经前患者的PR缺失明确提示有较高的复发转移风险与死亡风险。值得注意的是，绝经前患者PR阳性表达率明显高于绝经后患者(P<0.001)。这很可能是亚洲女性乳腺癌的特征之一。分析其原因，可能与绝经前乳腺癌患者激素水平很难被抑制或是单纯被雌激素受体调节剂拮抗有关。而且绝经前患者PR表达阴性时，其淋巴结转移风险也随之明显升高。这些均预示着绝经前PR缺失患者预后不良。
综上所述，PR缺失是提示ER阳性可手术女性浸润性乳腺癌患者预后不良的独立因素。当肿瘤>2 cm或分期较晚(Ⅱ期或Ⅲ期)或是患者未绝经时，PR缺失将在ER阳性乳腺癌患者的不良预后中发挥更强的预测作用。但由于本研究是回顾性分析，不可避免地存在一定的选择偏倚，且由于样本量有限，无法再进行细化或多重分层分析，限制了更加深入的探讨。因此，需要更大样本量、前瞻性的研究进一步验证本研究的结论。
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