【综述】库欣病的诊断
临床诊断
库欣病(CD)或垂体依赖性库欣综合征(CS)是CS最常见的内源性病因。CS诊断首先要对患者进行全面的病史和体格检查。然而，外源性CS的原因非常常见，详细的用药史不仅应该包括口服，也应该包括吸入、直肠和外用局部（topical）类固醇、关节内注射和皮肤美白剂(skin whiteners)，以排除糖皮质激素给药引起的外源性(exogenous)CS。这一点尤其重要，因为目前治疗哮喘的强效吸入”类固醇，如布地奈德(budesonide)，特别是氟替卡松(fluticasone)，比一般认为的更容易被吸收。这些合成糖皮质激素等药物相互作用与抗逆转录病毒药物给人类免疫缺陷病毒(HIV)最近报道严重的医源性CS。
CS,特别是在其绚丽的形式（florid form）,特点是典型的皮肤红斑等中央性肥胖与近端肌病（proximal myopathy）、满月脸和面部多血症（facial plethora），水牛颈（buffalo neck），紫纹（purple striae），皮肤薄（thin skin）和瘀斑（ecchymoses），痤疮（acne），多毛症（hirsutism）与额部变秃（frontal balding）。代谢异常(高血压、葡萄糖耐量或糖尿病),蛋白质分解代谢的迹象,如骨质疏松症（osteoporosis）、皮肤薄,和肌病,特别是如果对年龄来说不寻常或者如果进展,结合一个或多个经典库欣样（Cushingoid）特征,应该提醒医生筛查高皮质醇血症(表1)。依旧不认为这些发现是该疾病的特异性症状（pathognomonic），不少（quite a few）患者表现出可归因于各种病因的体征和症状，取决于年龄或人群队列。这些非特异性的表现也解释了进行诊断所需的较长时间(平均诊断时间:34个月)。一些临床评分已经被开发用于诊断CS，但一般来说，他们的诊断准确性不足以用于筛查目的。重要的是，虽然许多临床特征在更常见的临床条件下可见，但通常分解代谢的表现是最有益的，包括伴皮肤变薄的表面瘀伤、肌病和骨质疏松症。
表1库欣综合征的体征和症状。
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向心性肥胖 |
疲乏 |
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浮肿 |
高血压 |
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近端肌无力* |
葡萄糖耐受不良或糖尿病 |
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紫纹>1cm3* |
血脂异常 |
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面部多血症* |
血凝增加 |
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满月脸 |
阻塞性睡眠呼吸暂停 |
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水牛颈 |
骨质疏松症 |
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色素沉着过度 |
肾结石 |
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多毛症 |
视网膜脉络膜病 |
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痤疮 |
月经紊乱 |
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前额变秃 |
不孕症 |
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皮肤变薄 |
性腺功能减退 |
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容易出现瘀斑* |
易怒增加 |
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伤口愈合不佳 |
抑郁 |
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增加感染 |
超狂躁 |
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精神错乱 |
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记忆力或认知能力下降 |
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儿童 |
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缓慢生长/生长停滞 |
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延迟的或假性早熟的青春期 |
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| *最能识别库欣综合征的特点 | |
根据内分泌学会指南，推荐按以下筛查高皮质醇血症：
-长期累积许多临床体征和症状的个体，
-有与同龄人不同的症状的患者，
-身高速度下降和体重增加的儿童，
-肾上腺意外瘤患者。
高皮质醇血症的程度也可决定临床表现的程度。发展的速度，持续时间和临床特征的量级可以提示高皮质醇血症的不同原因。因此，根据CS亚型的不同，记录了不同的平均诊断时间(异位CS, 14个月;肾上腺CS, 30个月;垂体CS, 38个月)。小细胞肺癌(SCLCs)分泌异位促肾上腺皮质激素(ACTH)时，通常会迅速出现类库欣症状；快速进展的多毛症和女性男性化（virilization）提示肾上腺皮质癌，而逐渐出现的库欣征更提示生长缓慢的神经内分泌肿瘤(NET)或库欣病。ACTH依赖性肿瘤可表现为色素沉着，而恶性肿瘤伴异位ACTH或(很少情况下)CRH分泌，可伴随体重减轻。
最后，重要的是，要区分内源性CS与临床条件和医学疾病，由适应性应激反应引起的生理性高皮质醇血症(以前称为“假性库欣”)。至少部分类似CS的情况，但远比这常见，包括妊娠、抑郁、酗酒、不受控制的糖尿病、病态肥胖、营养不良和住院、手术或疼痛造成的躯体应急（physical stress）。由于在这些条件下的生化测试可能显示一些真正的CS的生化特征，该范例强调了主要的诊断挑战和临床表型与生化确认的相关性的重要性。最后,但并非最不重要的是,周期性高皮质醇血症(cyclical hypercortisolemia），可能仅通过周期性出现症状的存在而怀疑，必须进行随访，直到有更一致的临床表现以确认生化诊断
生化诊断
诊断CS的基本原理是确定调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)活性的生理机制被破坏。在生理性应激（physiological stressors）刺激下，下丘脑释放的两种肽，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和抗利尿激素(vasopresin)触发垂体腺释放ACTH，最终刺激肾上腺分泌各种各样的皮质类固醇，其中最重要的是皮质醇。相反，当应激源消失时，血浆皮质醇水平的增加会对下丘脑和垂体都产生负反馈，以确保体内平衡。此外，正常的皮质醇分泌受到昼夜节律的调节，高峰在早上(07.00-08.00 点)，谷值（nadir）在午夜左右:这种节律是所有细胞固有的，但受到下丘脑视交叉上核核团的影响，而下丘脑视交叉上核核团反过来又被光暗周期（light–dark cycles）调节。因此，迁移到不同的时区将改变这一节奏的时间，这将需要一些时间来适应，非常近似于，每小时的纬度变化要1天（1day per hour latitude shift）。当轴重新同步（axis is resynchronizing）时，这种延迟会导致众所周知的时差现象（the well-known phenomenon of jet lag）。由于时间和应激的变化以及ACTH的发作性分泌，在大多数患者中，除非有严重干扰（unless grossly disturbed），否则单一的皮质醇和ACTH基线测量对诊断CS很少有用。
生化筛查
在CS中观察到的自主皮质醇分泌的特征是皮质醇总体分泌增加，昼夜节律的丢失，以及外源性糖皮质激素给药时抑制不充分或缺失(异常反馈)。筛查高皮质醇血症的生化检测都是基于这些原理而制定的，任何初步检测都应权衡高敏感性和特异性，以识别最温和形式(mildest)的疾病，并确保在当时阴性检测基本排除诊断。内分泌学会指南建议使用以下检测之一进行初步筛查:
-有游离皮质醇(UFC)(至少两次测量)，
-午夜唾液皮质醇(两次测量)，
- 1 mg夜间地塞米松抑制试验(DST)，
-较长时间的小剂量地塞米松抑制试验（DST） (48小时内2mg/天 , LDDST)。
游离的未绑定皮质醇（Free unbound cortisol）通过肾脏排出体外。大多数皮质醇(约95%)饱和循环皮质醇结合球蛋白(CBG)，只有游离的未结合的皮质醇被肾脏排出。如果皮质醇分泌过多，则会导致尿游离皮质醇(UFC)增加。24小时的UFC/肌酐比率提高了该方法的灵敏度，纠正了不完整或不准确的收集。有趣的是，高于正常范围但低于正常上限(ULN)三倍的值是不确定的，因为它们可以归因于假性库欣状态和库欣综合征（CS），至少基于目前大多数的检测技术。因此，应重复收集尿液，或该方法应与另一种早期建议的方法相结合。数值超过正常值上限的三倍，高度提示CS，而一系列完全正常的UFC值使诊断变得极不可能，尽管不是没有可能（albeit not impossible）。午夜唾液皮质醇以非侵袭性的方式调查昼夜皮质醇分泌的存在与否，总体敏感性为92%，特异性为96%。采集样本前应避免吸烟、饮酒、食用甘草或咀嚼烟草，清洁牙齿可能会引起轻微出血，从而改变结果。Liddle最初对小剂量地塞米松抑制试验(LDDST)的描述包括48小时2mg/天地塞米松给药和尿液中17-OH皮质类固醇的测量。夜间1毫克DST（地塞米松抑制试验）, 1毫克地塞米松在午夜给药，第二天早晨09.00 h(或在23.00 点连同在08.00 点测量)测量血清皮质醇,相反,可以很容易地在一个门诊进行,因此被广泛作为首选筛查试验。当皮质醇在09.00-点界限值<50nmol/L时，该测试显示出>95%的敏感性和80%的特异性，这对以筛查为目的是令人满意的。标准的48小时经典小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）(地塞米松0.5mg每6小时，持续48小时，血清皮质醇阈值为09.00点时<50nmol/L),也显示出95%的敏感性，但有>95%的特异性，尽管它更麻烦。有些人建议在这些试验中，应该测量地塞米松，但这并没有被普遍使用，而且应始终牢记干扰地塞米松代谢的药物(如抗惊厥药anticonvulsants)。
这些测试可能在患有严重红肿性脑炎的病例中是多余的，患者随机血清皮质醇或UFC水平高于正常范围的3 - 4倍，但对于绝大多数接受CS.5、15、18调查的患者来说是必要的，特殊的患者群体需要特定的筛选方法来获得可靠的结果。对于基础条件导致非自主性高皮质醇血症(假性库欣)的患者，理想情况下应该用LDDST进行筛查，因为UFC测量可能是假阳性。对于有肾损害患者，推荐使用DST和唾液皮质醇，因为UFC会显示假阴性结果。使用口服避孕药(OC)或怀孕的妇女应进行UFC筛查，因为总血清皮质醇在雌激素水平高的情况下显著升高。吸烟者不应该用唾液皮质醇测试，因为它经常导致假阳性结果。唾液皮质醇是儿童筛查时最方便的方法。相反，对轮班工作者来说，深夜唾液皮质醇测试可能会产生假阳性结果。如前所述，癫痫患者应进行UFC或唾液皮质醇测量。几种伴随药物，或由于地塞米松代谢(通常通过CYP3A4代谢)的干扰，或由于皮质醇结合球蛋白(CBG)或UFC水平的增加，影响了用于诊断CS的试验的评价。
疑为轻度或周期性CS，应反复进行UFC和唾液测量，最好在临床症状和体征最明显时进行。对轻度CD患者做检测，DST可能不够敏感。所有这些条件和先决条件强调了缺乏一种理想的对CS的筛查。最近的研究表明，三种最常用的筛查方法(唾液皮质醇、UFC、和1毫克DST)增加诊断准确性，并建议至少进行两项检查。如果在两项测试中皮质醇升高，这将表明病理性高皮质醇症是非常可能的，然后应该进行鉴别诊断。
除了这些已建立的筛选方法，在临床高度怀疑，但如前所述的生化筛选不确定的情况下，进一步的筛选工具是有用的。午夜睡眠时血清皮质醇对CS患者的识别具有足够的敏感性，但为避免急性住院的压力，要求至少住院48小时:应在醒来后头5-10分钟内采血。尽管晨间血清皮质醇的诊断价值较低，但在某些患者中，游离活跃的皮质醇可能更能反映患者真实的皮质醇状态，但这一概念需要更多的评估。
CRH刺激下48 小时 2 mg地塞米松抑制试验(DEX-CRH)已用于三项标准筛查方法的结果反复模棱两可（quivocal）的患者，并用于排除高皮质醇血症的假性库欣原因。地塞米松不仅抑制健康受试者的血清皮质醇，而且也抑制少数CS患者的血清皮质醇。然而，随后的CRH给药导致库欣患者中ACTH和皮质醇显著增加。DEX-CRH检测的敏感性从94%-100%不等，特异性分别为62%-84%，但尚未对个体的假性库欣条件(如肥胖、抑郁或酗酒)进行详细评估。我们认为，不太可能增加标准LDDST未能确定的进一步有用信息。
生理性加压素(AVP)与CRH对ACTH的释放有协同作用，但其合成类似物去加压素在健康受试者中释放ACTH活性极低。然而，去氨加压素在库欣病中引发了夸张的和矛盾的（exaggerated and paradoxical）ACTH反应，因此这种刺激效应已被用于诊断库欣病。该检测具有不同的敏感性(75% - 90%)和约90%的特异性。在鉴别诊断CS和假性库欣方面，在慢性酗酒者中，去氨加压素试验产生(如果有的话)最小的ACTH反应，而抑郁症患者表现出迟钝的ACTH反应。然而，这种去氨加压素试验有时对CD患者术后随访有用，因为去氨加压素矛盾的ACTH反应的再次出现被认为是复发的一个指标。根据内分泌学会指南，至少在进一步的验证数据可用之前，该试验应仅用于研究目的(表2和图1)。
表2诊断和鉴别诊断库欣综合征（CS）可用的试验。
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名称 |
细节 |
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一线筛查 |
尿游离皮质醇（UFC) |
收集24小时的尿液; 测量：尿游离皮质醇 临界值：测定正常上限（ULN) |
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深夜唾液皮质醇 |
临睡前收集唾液腺（23:00点） 测量：唾液腺皮质醇 临界值：测定正常上限（ULN） |
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1-mg DST |
午夜(或23:00点)口服1毫克地塞米松 采血：第二天的9：00点（或8：00点） 测量：唾液腺皮质醇 临界值：皮质醇>50nmol/L(1.8μg/dL)提示自主性分泌 |
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对特定人群或非结论性患者的替代筛查 |
48h,2-mgLDDST |
口服0.5 mg地塞米松:第1天、9点、15点、21点、和3点;第2天，9点、15点、21点、和3:点。 采血:第3天9:00 测量:血清皮质醇 临界值:皮质醇>38nmoL/L (1.4μg/dL)提示自主分泌 |
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午夜血清皮质醇 |
睡前(23点)采血 测量:血清皮质醇 临界值:睡眠时>50 nmoL/L (1.8μg/dL)，清醒时》207 nmoL/L (7.5μg/dL)，提示自主性分泌 |
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48小时, 2mg LDDST伴CRH刺激(DEX -CRH) |
口服给药地塞米松0.5 mg:第1天，12点、18点;第2天0点、6点、12点、18点;第3天，9点:静脉给药CRH 1μg/kg至100μg。 采血:第3天，CRH后-5、0、15分钟 测量:血清皮质醇 临界值:皮质醇15分钟 >38nmoL/L (1.4μg/dL):指示自主性分泌 |
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去氨加压素测试 |
早晨静脉给药10 μg去氨加压素 采血:0、10、20、30分钟 测量:血浆促肾上腺皮质激素和血清皮质醇 临界值:未标准化，目前仅推荐用于研究目的，也用于鉴别诊断(ACTH >6pmoL/mL提示CD) |
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鉴别诊断测试 |
CRH测试 |
早晨静脉给药CRH 1μg/kg，至100μg 采血:-15、0、15、30、45、60、90、120分钟 测量:血浆促肾上腺皮质激素和血清皮质醇 临界值:皮质醇升高>20%，促肾上腺皮质激素升高>35%:提示库欣病（CD) |
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8mg HDDST |
8点测量基线血清皮质醇 23:00点口服8毫克地塞米松 采血，第二天八点 测量:血清皮质醇 临界值:地塞米松下的皮质醇<基线的50%，提示库欣病 |
图1提出的CS诊断和鉴别诊断方法。
生化鉴别诊断
一旦确定了CS的诊断，必须确定病因，以确保最佳的治疗策略。因此，下一步是测量血浆ACTH。值>30ng/L提示ACTH依赖性，而<10ng/L值提示肾上腺疾病。在灰色地带的ACTH水平为10-30ng/L，不仅在ACTH依赖性中可见，在肾上腺疾病中也可见，尤其是在高皮质醇症较轻时。如果怀疑是肾上腺疾病，下一步是肾上腺显像。我们发现在CRH试验中测量血浆ACTH可以帮助建立ACTH依赖性或非依赖性。
在ACTH依赖性的患者中，应进一步鉴别库欣病（CD）和异位ACTH分泌。在这一步骤中使用的动态测试的基本原理是，至少部分依赖于在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中仍然具有功能的HPA轴及其负反馈调节，相反，依赖于其在异位acth分泌肿瘤中的破坏。
另一种广泛用于CS鉴别诊断的试验是8mg高剂量地塞米松试验(HDDST)。传统的48小时HDDST是每6小时口服地塞米松2mg，持续48小时:每天收集24小时尿样测量UFC，计算从第1天到第3天的抑制程度，或更常见的是，在测试前的09.00点和48小时测试完成后的09.00点测量血清皮质醇。一种改良和更方便的替代方法是夜间8毫克地塞米松试验。在这种情况下，血清皮质醇抑制大于50%被认为与库欣病（CD）一致。使用50%抑制的标准，一些研究已经证明了HDDST的不同敏感性(65%-100%)和特异性(60%-100%)，并指出按严格的时间标准对其实施检测的重要性。由于其相对较低的敏感性和特异性，以及在已经暴露于超量皮质类固醇的患者中使用高剂量糖皮质激素，该测试受到了重大批评，现在对其使用十分有限。作为替代,我们已经注意到, LDDST中，09.00 - 点血清皮质醇下降>20%，强烈提示库欣病（CD）。因此,在CRH测试中，可以考虑增加血清皮质醇>20% ,或在 LDDST中，下降>20%,存在一个明确的垂体病变(见后续文本),足以推荐垂体手术。
下一步，静脉注射人或绵羊序列（human or ovine-sequence）CRH 可导致库欣病（CD）患者血浆ACTH和皮质醇过度升高，而在异位分泌ACTH肿瘤患者中，这种反应很少见。ACTH的最大反应预计在给药后15-30分钟出现，而血清皮质醇的反应峰出现在刺激后30-45分钟。血浆ACTH升高>55%或血清皮质醇升高>20%见于80%的库欣病患者，而异位ACTH综合征患者很少。根据国家的不同，可以使用绵羊或人的CRH制剂；反应的强度取决于所使用的制剂，在解释结果时应考虑到这些信息。尽管在CS中昼夜节律性丧失，CRH测试通常在早上9:00点禁食时进行。
如前所述，使用去加压素检测鉴别CD和异位分泌ACTH肿瘤的敏感性和特异性相对较低，目前被认为不如CRH检测，尽管这种肽在许多国家更便宜、更容易获得。然而，有些库欣病患者只对一种或另一种肽有反应，这取决于腺瘤上存在的受体，因此在某些情况下，去氨加压素试验可能有用。虽然我们最初认为CRH和去加压素联合使用可能优于单独使用任何一种肽，但情况可能并非如此。
双侧岩下窦采血(BIPSS)
当对ACTH的垂体源性有怀疑时，例行蝶鞍MRI检查。然而，在多达40%的库欣病（CD）患者中，垂体成像未发现异常。相反，即使生化检查提示CD，影像学检查发现垂体病变，也不能保证是功能性病变，因为超过15%的普通人群可能患有垂体意外瘤。因此，现在越来越多的人推荐岩下窦静脉采血，以确定ACTH的中心来源，并在较小范围内确定垂体肿瘤的偏侧性，为神经外科入路提供有用的信息。这种侵袭性检查需要在双侧岩下窦(IPS)放置采血导管。同时进行双侧IPS采血和外周静脉采血，首先在基线条件下进行，随后进行CRH刺激(3-5,8-10，然而，如果非优势IPS部位的ACTH水平小于外周ACTH水平的3倍，CRH给药13-15分钟后，偏侧测试的准确性提高)。基线中心-外周ACTH梯度应为>2.0, CRH刺激率>3.0，以确定自主ACTH产生的中心来源。该方法的敏感性为96%，特异性接近100%。假阳性和假阴性结果很少见，但在没有出现足够的高皮质醇血症状态或插管过程中出现技术问题(如岩下窦发育不全或静脉引流异常petrosal sinus hypoplasia or anomalous venous drainage)时可能出现。如果基线泌乳素IPS与外周比值为>1.8(同侧与CRH后ACTH的优势IPS/外周比值ipsilateral to the dominant post-CRH ACTH IPS/periphery ratio)，则可进一步证实导管插管成功。为了进一步提高敏感性，泌乳素标准化（prolactin-normalized）ACTH 双侧岩下窦采血（IPS）/外周比值（prolactin-normalized ACTH IPS/periphery ratios）已被使用。值≦0.7提示异位ACTH分泌，而值≧1.3提示库欣病。然而，并不是所有发表的数据都认为这些标准化比率提供了准确的信息。
该侵袭性技术无法将健康受试者、假性库欣患者与库欣病患者区分开来，只有在已确认有皮质醇自主分泌且持续存在高皮质醇血症的情况下才能进行。由于可能出现严重并发症(卒中、血管穿孔、血肿、栓塞和心律失常)，BIPPS只能在专业中心由经验丰富的团队进行。在影像学上明确的垂体病变(即大腺瘤或具有明确生化特征的微腺瘤>6mm)的患者中，可省略此金标准检测。与岩下窦相比，从海绵窦获取和取样没有优势。
虽然该检测在确定ACTH分泌的中心来源方面具有非常高的敏感性，但其在微腺瘤定位方面的能力仍存有争议，其诊断准确率计算为83%。有人认为偏侧IPS ACTH比率为>1.4是偏侧的临界值，但不对称的静脉引流是一个重要的混杂因素。
影像
根据临床上和生化方面的怀疑，几种成像技术可以用于识别自主性ACTH或皮质醇来源（the autonomous ACTH or cortisol source）。然而，应该强调的是，在大多数情况下，影像应遵循生物化学表征。
垂体
在ACTH依赖性CS中，垂体成像被用来识别垂体腺瘤。CT扫描识别微腺瘤的敏感性较低，因此首选的方法是鞍区MRI扫描。然而，这种方法在识别微腺瘤方面的敏感性还很不完善，在50%到60%之间，儿童的敏感性更低。与正常垂体不同，微腺瘤在无钆剂增强的T1影像上呈低信号。磁体的强度也起到了重要作用，相比1.5 Tesla MRI，3.0 Tesla MRI提高了微腺瘤的识别灵敏度，主要是由于在T1加权期有较好的检测。扰相梯度回波（spoiled-gradient echo）3 D T1序列增加敏感度,应该是库欣病（CD）患者标准的MRI协议的一部分。最近,7 Tesla被引入用来识别库欣病，被证明在1.5和3 TeslaMRI是阴性的患者中，在识别微腺瘤方面有优越性。
在(30 - 40岁)年轻患者中约有10%发生意外的垂体腺瘤（Incidental pituitary adenomas），因此任何发现必须与生化评估结果一起解释，以避免假阳性结果。ACTH依赖性CS患者，影像学表现提示一个相对较大的腺瘤(>6mm)，缓慢进展的类库辛（Cushingoid）症状，血钾正常（normokalemia），生化检查（biochemical workup）提示库欣病（CD），可以不依靠BIPSS（双侧岩下窦采血）诊断CD。当生化检查提示自主性ACTH的分泌来源于垂体，但影像学表现不一致，即缺失时，需要BIPSS来定位自主ACTH的分泌来源。
近年来，功能显像已被证实在ACTH依赖性CS的疑难病例中有应用价值。最近的一项研究使用了11C-蛋氨酸正电子发射断层扫描计算机断层扫描(PET CT)与3-D梯度回波(扰相梯度回波[SPGR])磁共振成像(MRI)，检测出70%的新发CD患者，62.5%有复发或残留疾病，确诊2例异位ACTH依赖性高皮质醇血症。特别是在生育能力是考虑保护垂体腺的优先重点的年轻人中，11C -蛋氨酸PET/MRI在未来可能成为定位库欣病（CD）中微腺瘤的重要诊断工具。
肾上腺
当怀疑是ACTH非依赖性库欣综合征（CS），应进行肾上腺CT(或MRI)扫描，以寻找肾上腺病变。如果发现单侧肿块，CT放射密度为<10 Hounsfield(亨氏）单位，“相对洗脱(relative washout)”>40%或绝对洗脱>60%,指示肾上腺腺瘤。较高的亨氏单位（HU）值，较低的洗脱，或大的肿瘤(>5cm)可能指示肾上腺恶性肿瘤。双侧肾上腺微结节表现提示为小结节性肾上腺病(MAD)及其色素变异，也就是原发性色素结节性肾上腺皮质病(PPNAD)，有大结节表现提示双侧大结节性肾上腺增生(BMAH)或巨大大结节性肾上腺皮质病(MMAD)(最好称为BMAH)。在某些患者中，可能需要对PRKAR1A基因突变进行基因检测，以确认Carney复合征或BMAH（巨大大结节性肾上腺皮质病）的ARMC5。在ACTH依赖性疾病患者中，约70%的患者肾上腺肿大，而异位ACTH患者的肾上腺几乎无一例外地肿大。因此，ACTH依赖性CS患者的肾上腺外观正常很可能是由库欣病所致。在适当的临床环境下，肾上腺显像也可以识别嗜铬细胞瘤作为异位ACTH的来源。还应注意的是，迁延的（prolonged）库欣病可导致双侧肾上腺结节(bilaterally nodular adrenals)。如果其中一个结节特别大，就可能被误诊为肾上腺腺瘤。在这种情况下，容易检测的血浆促肾上腺皮质激素应该有助于避免这种错误。
异位分泌
在ACTH依赖性的库欣综合征（CS）中，最大的挑战是识别和定位异位ACTH或在非常罕见的情况下，识别和定位产生CRH的肿瘤。现在已经认识到，与异位CS相关的肿瘤包括小细胞肺癌（SCLCs）和许多神经内分泌肿瘤（NETs），包括支气管类癌（bronchial carcinoids）、胸腺类癌（thymic carcinoids）、胰腺和小肠神经内分泌肿瘤（pancreatic and intestinal NETs）、甲状腺髓样癌(medullary thyroid Carcinomas，MTCs)和嗜铬细胞瘤（pheochromocytomas）。
定位这种肿瘤的最初方法是对胸部、腹部和骨盆进行高分辨率CT扫描。胸部和骨盆的补充MRI可能对小肿瘤患者有帮助。例如，支气管类癌通常小于1cm，很容易与肺血管阴影混淆，需要采用该技术。胸腺类癌通常大于2cm, CT扫描通常容易识别:25%的胸腺类癌与异位ACTH分泌有关。虽然异位分泌促肾上腺皮质激素最常见的部位是在胸部，但也有其他几种可能的位置。因此，应进行腹部大范围的CT扫描，以排除存在胰岛肿瘤（pancreatic islet tumors）、肠道类癌和嗜铬细胞瘤。由于肠道运动（bowel movements）会引起伪影，所以腹部的MRI检查并不常用。此外，肿瘤内的钙化可以很容易地在CT扫描上看到。尽管如此，这两种传统技术在检测异位CS来源方面的敏感性相对较低(CT扫描为66%，MRI扫描为51%)。在显性患者中，肿瘤在第一次成像时立即被发现，但对于一些隐藏的病例，需要反复检查和随访。
在有问题的患者中，CT或MRI不能清晰地显示原发肿瘤，可以使用其他较新的成像方式(111In-pentetreotide [OCT]， 131I或123i -间碘苯基胍[MIBG]， 18F-氟-2- 脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描[FDG-PET]， 18F-氟多巴（fluorodopa）-PET [F-DOPA-PET]，或68镓（Gallium）- SSTR-PET / CT)。在这些各种功能技术中，68镓- SSTR-PET /CT在识别传统方法无法识别的肿瘤方面表现出最高的敏感性(图2)。18FDG-PET仅在特定病例中有用，因为大多数这些肿瘤显示出低增殖指数。这些技术也可用于识别分泌ACTH的垂体癌。
偶尔有异位CS的患者，即使采用最新使用的成像方式,其来源仍然是隐匿的。选择性腹腔动脉造影和超声内镜可能有用有怀疑胰腺癌NET时,可能需要通过精细的针吸活组织检查和甲状腺超声诊断的髓样甲状腺癌（MTC）。更复杂的成像技术，如用于转移性分泌ACTH肿瘤的放射影像引导手术可能在未来找到临床应用。然而，有些患者需要长期随访，以发现可能被认为是罕见的异位皮质醇分泌来源的部位的原发灶（the primary focus）。
图2. 28岁男性，异位ACTH依赖性库欣综合征。(A) 肺的CT轴位窗示左肺上叶小结节。(B) 68镓PET/CT示左肺上叶微小结节，边界光滑，SUV较低。
结论
库欣综合征的诊断可能是显而意见的，有鲜艳的临床上皮肤红斑（florid clinical stigmata），血清皮质醇明显升高可能是所有的必要（be all that is necessary）。血浆促肾上腺皮质激素将决定促肾上腺皮质激素的依赖性。对于不太明显的患者，有一系列，依赖于错乱的反馈（deranged feedback）和紊乱的昼夜节律（disturbed circadian rhythm）的生化测试，通常就足够了，接下来应该寻找异常的来源。在ACTH依赖的患者中，CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）试验时的明显反应或LDDST（小剂量地塞米松抑制试验）时的显著下降，再加上明显的垂体病变，可能就足以诊断库欣病。相反，与异位来源相符的生化特征加上影像学上明显的病变，可能具有诊断性。在大多数其他患者中，ACTH依赖应引向进行BIPSS（双侧岩下窦采血）。我们要强调的是，所有的检测都有固有的概率性的（inherently probabilistic），而不是算法性的（algorithmic），简单地把概率情况从一个来源转移到另一个来源。偶尔，生物化学的变化和检测程序的不确定性会导致作出“尚不知道”的决定（a decision of “don’t know”），并在3 - 6个月内重新检测。
要点
●对有提示累积性和进行性皮质醇超量特征的患者，应怀疑库欣综合征(CS）。
●如果在24小时尿游离皮质醇（UFC）、午夜唾液皮质醇（late-night salivary cortisol）、小剂量地塞米松和1 mg DST（地塞米松抑制试验）等试验中至少有两项试验呈阳性，则认为生化筛查为阳性。如果结果模棱两可，怀疑是假性库欣（pseudo-Cushing），则可能需要进一步的动态测试(例如，午夜睡眠时的血清皮质醇)。
●一旦CS诊断确立，ACTH易于测量，应进行CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）检测和垂体MRI成像，以鉴别垂体和异位来源。
●如果生化和成像结果不一致，双侧下岩窦取样应该有助于ACTH来源的定位。