【有机】Chem：镍催化的电氧化C-H磷酸酯化反应
芳基膦酸酯广泛存在于药物、农药、材料和配体等化合物骨架中。尽管过渡金属催化的C-H活化在构建C-C和C-Het键方面发挥着重要作用，但由于膦化合物的强配位能力及其对氧化还原作用的敏感性，直接的C-H磷酸酯化仍具有挑战性。为了解决这个问题，余金权、Sungwoo Hong、余孝其等课题组发展了钯或铜催化的C-H磷酸酯化反应，但上述策略均需要使用化学计量的氧化剂和保护试剂（Figure 1A）。
最近，电催化的C-H活化在C-C、C-O、C-N和C-Hal键的形成方面已经取得了重大进展。因为它利用廉价、安全且对环境无害的电流作为氧化还原介体，进而无需有毒且昂贵的化学氧化剂和还原剂。然而，廉价金属催化的C-H磷酸化的电化学合成策略仍未见报道。近日，德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授课题组报道了可持续的镍-电催化的C-H/P-H官能化策略，高效地制备了多种具有生物活性的芳基和烯基膦化合物（Figure 1C）。相关的研究成果发表在Chem上（DOI: 10.1016/j.chempr.2021.04.009）。
（图片来源：Chem）
研究初期，作者首先探索了苯甲酰胺1a与膦酸酯2a在无隔膜电解槽中的反应条件（Table 1）。经过一系列实验筛选，作者发现当使用石墨毡（GF）阳极和泡沫镍（Ni）阴极时，以有机碱1,1,3,3-四甲基胍（TMG）为碱、[3,5-(CF3)2C6H3]3P为添加剂，Ni(DME)Cl2为催化剂，反应以最高73%的收率分离得到目标产物3（Table 1, entries 1-6）。对照实验表明碱、镍催化剂和电流都是必要的（entries10-12）。
（图片来源：Chem）
在最优的催化条件下，作者首先考察了苯甲酰胺的底物范围（Figure 2）。在喹啉环5,6位引入甲基、甲氧基或者三氟甲基对反应的效率影响不大。含有多种官能团的（杂）芳基酰胺可以顺利反应得到膦羧基化产物（9-27），收率为29%-86%。酯基、胺基、卤素等有用的官能团都具有良好的耐受性。
（图片来源：Chem）
除芳基酰胺外，环状或直链烯基酰胺1也适用于该催化体系，以中等至良好的收率得到偶联产物（28-35）。
（图片来源：Chem）
另外，作者考察了膦化合物的普适性（Figure 4）。一系列含不同电子和空间位阻的膦酸酯、氧化膦和二胺基氧化膦可以良好的收率得到相应的偶联产物（37-48）。大位阻的六元和七元环状底物具有良好的耐受性（42-44）。单烷基或二烷基氧化膦也能用于制备芳基膦酸酯45和46。
（图片来源：Chem）
为详细研究反应机理，作者分离出具有催化活性的环金属NiII-H和NiIII-H10中间体（Figure 7）。用不同的苯甲酰胺处理NiII-H2得到同环和交叉环镍二聚体，这表明Ni(II)是经过脱金属作用和不可逆的C-H活化形成了不同的 Ni(III)物种。此外，作者还通过DFT计算、HR-ESI-MS和循环伏安分析进一步证实了Ni(II/III)和Ni(III/IV)的氧化还原转化。
（图片来源：Chem）
根据以上实验结果，作者提出了一个合理的催化循环（Figure 9）。最初底物 1 与金属配位，所得中间体经阳极氧化形成中间体NiIII-B，随后其完成C-H活化转化为配合物NiIII-D。接着它与膦酸酯2经配位和还原消除得到关键的中间体NiII-F。TMG添加剂可能是通过配位作用促进NiII-G的形成。由此产生的质子通过阴极还原释放出氢气分子。
（图片来源：Chem）
总结：作者报道了镍-电共催化苯甲酰胺的C-H磷酸酯化反应。该反应在无隔膜电解槽中进行，操作简单且安全友好。一系列苯甲酰胺和未保护的膦试剂都适用于该电氧化反应，以良好的收率制备了各种芳基/烯基膦酸酯、苯基膦氧化物以及二胺基膦氧化物。该策略以廉价的镍配合物作为催化剂，无需昂贵的化学氧化剂，并且唯一的副产物是氢气。